フィブリン由来のペプチドBBETA15-42は、心筋虚血再灌流障害の豚モデルにおける心臓保護です

目的：フィブリン由来のペプチドBBETA15-42は、虚血再灌流障害のげっ歯類モデルの梗塞サイズを減らすことが示されています。診療所への翻訳の可能性を高めるために、冠状動脈の解剖学が人間のそれと類似している豚のBbeta15-42の効果を研究しました。さらに、人間を含むいくつかの種でBBETA15-42の薬物動態と安全性を評価しました。 設計：動物研究とフェーズIの試験。 設定：大学病院および契約研究研究所。 被験者：豚/健康なボランティア。 介入：雄の農場で飼育されたランドレース豚に、1時間の左前下降冠動脈閉塞に続いて3時間の再灌流が行われました。再灌流の時点で、BBETA15-42（2.4 mg/kg、n = 6）またはランダムペプチド（コントロール; 2.4 mg/kg、n = 6）を静脈内ボーラスとして投与しました。肯定的なコントロールとして、豚は虚血性前処理を受けました（n = 6）。心臓の損傷と血行動態が記録されました。BBETA15-42の生体分布と薬物動態は、ラットと犬で決定されました。30人の男性の健康なボランティアを含む第I相試験では、薬物動態と安全性が、無作為化された二重盲検プラセボ対照並列群の単一昇順用量研究でテストされました。 測定と主な結果：BBETA15-42および虚血前の前条件付けにより、心筋梗塞サイズとトロポニンIレベルが大幅に減少しました。BBETA15-42は、インターロイキン-6レベルも低下させ、抗炎症特性を強調します。さらに、ヒトでは、ペプチドBBETA15-42の薬物動態は動物の薬物動態に匹敵し、深刻な悪影響は観察されませんでした。 結論：BBETA15-42は、ブタの心臓保護を誘発し、ヒトのフェーズIテストで臨床的に安全です。この研究は、ペプチドBBETA15-42によって阻害できる心筋再灌流障害におけるフィブリン誘導体の病原性役割の新しい概念を確認します。

OBJECTIVE: The fibrin-derived peptide Bbeta15-42 has been shown to reduce infarct size in rodent models of ischemia-reperfusion injury. To increase its potential for translation into the clinic, we studied the effects of Bbeta15-42 in pigs, whose coronary anatomy is similar to that of humans. In addition, we evaluated the pharmacokinetics and safety of Bbeta15-42 in several species, including humans. DESIGN: Animal study and phase I trial. SETTING: University hospital and contract research laboratories. SUBJECTS: Pigs/healthy volunteers. INTERVENTIONS: Male farm-bred Landrace pigs were subjected to 1 hr of left anterior descending coronary artery occlusion followed by 3 hrs of reperfusion. At the time of reperfusion, Bbeta15-42 (2.4 mg/kg, n = 6) or random peptide (control; 2.4 mg/kg, n = 6) was administered as an intravenous bolus. As a positive control, pigs were subjected to ischemic preconditioning (n = 6). Cardiac damage and hemodynamics were recorded. Biodistribution and pharmacokinetics of Bbeta15-42 were determined in rats and dogs. In a phase I trial involving 30 male healthy volunteers, pharmacokinetics and safety were tested in a randomized, double-blinded, placebo-controlled, parallel-group, single ascending dose study. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Bbeta15-42 and ischemic preconditioning significantly reduced myocardial infarct size and troponin I levels. Bbeta15-42 also reduces interleukin-6 levels, underlining its anti-inflammatory properties. Furthermore, in humans, the pharmacokinetics of the peptide Bbeta15-42 were comparable to those of animals, and no serious adverse effects were observed. CONCLUSIONS: Bbeta15-42 elicits cardioprotection in pigs and is clinically safe in phase I testing of humans. This study confirms the new concept of a pathogenic role of fibrin derivatives in myocardial reperfusion injury, which can be inhibited by peptide Bbeta15-42.