明らかに冗長性ウラシルDNAグリコシラーゼTDGおよびUNG2の機能的分離のメカニズムとしての細胞周期調節

ヒトチミンDNAグリコシラーゼ（TDG）は、ウラシルDNAグリコシラーゼ（UDG）スーパーファミリーのメンバーです。二本鎖DNAでグアニンと誤って誤った場合、ウラシル、チミン、および多くの化学塩基病変を除去します。これらのアクティビティはTDGに固有のものではありません。同様の酵素特性を持つ少なくとも3つの追加タンパク質が哺乳類細胞に存在します。これらの酵素の共進化の成功は、調整しなければならない非冗長生物学的機能の存在を意味します。ここでは、明らかに冗長なDNAグリコシラーゼの機能的分離のメカニズムとして細胞周期の調節を報告します。S期に入る細胞は、ユビキチンプロテアソームシステムを介してTDGを排除し、G2までTDGを含まない状態を維持することを示します。異所に発現したTDGの不完全な分解は、S相の進行と細胞増殖を妨げます。TDGの細胞周期調節のモードは、UNG2のモードと厳密に逆です。これは、S期とS期にピークに達し、次のS期の直前に再び現れるまで検出不能なレベルに低下します。したがって、TDGおよびUNG2依存性の塩基切除修復は、細胞周期全体で交互になり、ユビキチン - プロテアソーム経路は基礎となる調節系を構成します。

Human Thymine-DNA Glycosylase (TDG) is a member of the uracil DNA glycosylase (UDG) superfamily. It excises uracil, thymine and a number of chemical base lesions when mispaired with guanine in double-stranded DNA. These activities are not unique to TDG; at least three additional proteins with similar enzymatic properties are present in mammalian cells. The successful co-evolution of these enzymes implies the existence of non-redundant biological functions that must be coordinated. Here, we report cell cycle regulation as a mechanism for the functional separation of apparently redundant DNA glycosylases. We show that cells entering S-phase eliminate TDG through the ubiquitin-proteasome system and then maintain a TDG-free condition until G2. Incomplete degradation of ectopically expressed TDG impedes S-phase progression and cell proliferation. The mode of cell cycle regulation of TDG is strictly inverse to that of UNG2, which peaks in and throughout S-phase and then declines to undetectable levels until it appears again just before the next S-phase. Thus, TDG- and UNG2-dependent base excision repair alternates throughout the cell cycle, and the ubiquitin-proteasome pathway constitutes the underlying regulatory system.