薬力学的反応のアロメトリックスケーリング：5-HT1A受容体媒介反応への適用ラットからMANへ

目的：本研究の目的は、5-HT（1A）受容体媒介反応に広く使用されている2つのバイオマーカー（低体温およびコルチコステロンの増加）が、同種の原理を使用してMANに拡大できるかどうかを評価することでした。 材料と方法：メカニズムに基づく薬物動態性 - 薬力学（PK-PD）モデルが開発され、標準の5-HT（1A）受容体アゴニスト、BuspironeおよびFlesinoxanのラットで特徴付けられました。個々の変動と臨床研究デザインを考慮したシミュレーションに基づいて、アロメトリックスケーリングを調査しました。FlesinoxanとBuspironeの両方のモデル予測効果は、文献に掲載されているものと比較されました。 結果：この分析の主な発見は、低体温とコルチゾールの両方の増加について、モデルが人間の薬理学的反応の程度を適切に予測できることでした。低体温反応については、応答の時間経過も高度な精度で予測されました。対照的に、コルチゾール応答の場合、観察されたタイムラグは、それがモデルの不確実性の範囲内に収まり、予測されていないという事実にもかかわらずでした。 結論：これらの分析に基づいて、Alometrumetly ScaledメカニズムベースのPK-PDモデルは、人間の薬力学的反応を予測する手段として有望であると結論付けられています。このアプローチは、臨床前の薬理学的反応を解釈および拡張する新しい方法を提供し、最終的に人間の薬理学的反応の理解と予測を促進します。

PURPOSE: The aim of the present study was to assess whether two widely used biomarkers for 5-HT(1A)-receptor mediated responses in the rat (hypothermia and corticosterone increase) could be scaled to man using allometric principles. MATERIALS AND METHODS: Mechanism-based pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) models were developed and characterized in rats for the standard 5-HT(1A)-receptor agonists, buspirone and flesinoxan. Allometric scaling was investigated on the basis of simulation taking into account the inter-individual variability and clinical study design. The model-predicted effects of both flesinoxan and buspirone were compared to those published in the literature. RESULTS: The main finding of this analysis was that for both hypothermia and cortisol increase, the model could predict the extent of the pharmacological response in man adequately. For the hypothermic response, the time course of the response was also predicted with a high degree of accuracy. In contrast, in the case of the cortisol response, the observed time lag was, despite the fact that it fell within the model uncertainty, not predicted. CONCLUSIONS: Based on these analyses, it is concluded that allometrically scaled mechanism based PK-PD models are promising as a means of predicting the pharmacodynamic responses in man. This approach provides for a novel way of interpreting and scaling pre-clinical pharmacological responses and ultimately facilitates the understanding and prediction of pharmacological responses in man.