SUT-1は、C elegansでタウ誘発性神経毒性を可能にします

以前に、ニューロン中のヒトタウの発現が不溶性リン酸化タウの蓄積、神経変性、および非協調運動（UNC）を引き起こしたタオパチーのトランスジェニックカエノルハブ炎エレガンスモデルを報告しました。タウ神経毒性に関与している遺伝子を特定するために、タウ誘発性の非協調を改善する突然変異の将来の遺伝的スクリーニングを実施しました。劣性変異SUT-1（BK79）は、UNC表現型、タウの凝集、およびタウによって引き起こされる神経変性の変化を部分的に抑制します。SUT-1遺伝子を特定し、新規タンパク質をコードしていることがわかりました。SUT-1結合パートナーを識別するために酵母2つのハイブリッドスクリーンを実施し、UNC-34を発見しました。in vitroタンパク質結合アッセイと遺伝的研究により、SUT-1とUNC-34の相互作用が検証されました。SUT-1/UNC-34タンパク質間相互作用は、UNC-34の正常な機能とTau誘発性表現型の両方で役割を果たします。したがって、C。elegansのタウ神経毒性に関与している保存された分子経路が見つかりました。

We previously reported a transgenic Caenorhabditis elegans model for tauopathies in which expression of human tau in neurons caused insoluble phosphorylated tau accumulation, neurodegeneration and uncoordinated movement (Unc). To identify genes participating in tau neurotoxicity, we conducted a forward genetic screen for mutations that ameliorate tau-induced uncoordination. The recessive mutation sut-1(bk79) partially suppresses the Unc phenotype, tau aggregation and neurodegenerative changes caused by tau. We identified the sut-1 gene and found it encodes a novel protein. We conducted a yeast two hybrid screen to identify SUT-1 binding partners and found UNC-34, the C. elegans homolog of the cytoskeletal regulatory protein Enabled (ENA). In vitro protein binding assays and genetic studies validated the interaction between SUT-1 and UNC-34. The SUT-1/UNC-34 protein-protein interaction plays a role in both the normal function of UNC-34 and in the tau-induced phenotype. Thus, we have found a conserved molecular pathway participating in tau neurotoxicity in C. elegans.