補償エンタルピックおよびエントロピー変化は、結合親和性の最適化を妨げます

薬物候補の効力を改善するための一般的な戦略は、標的との強力な相互作用を確立できる位置で、水素結合ドナーやアクセプターなどの化学機能を導入することです。ただし、強力な水素結合を形成したとしても、追加された機能が必ずしも効力を改善しないことがしばしば観察されます。ここでは、これらの観察の熱力学的および構造的基礎を探ります。KNI-10033は、野生型酵素（K（D）= 13 PM）に対するピコモルの親和性を備えた強力な実験的HIV-1プロテアーゼ阻害剤です。阻害剤の効力は、好ましいエンタルピック（デルタ= -8.2 kcal/mol）とエントロピー（-tdeltas = -6.7 kcal/mol）相互作用の結果です。KNI-10033のチオエーテル基をスルホニル基（KNI-10075）に置き換えると、HIV-1プロテアーゼのASP 30Bのアミドとの強い水素結合が得られます。この追加の水素結合により、結合エンタルピーは3.9 kcal/molを改善します。ただし、エンタルピーゲインはエントロピー損失によって完全に補償され、アフィニティの変化はありません。阻害剤/プロテアーゼ複合体の結晶学的および熱力学的分析は、エントロピー損失が立体構造効果と溶媒和効果の組み合わせによるものであることを示しています。これらの結果は、エンタルピー/エントロピー補償を克服し、結合効力を改善することを目的とした一連の実用的なガイドラインを提供します。

A common strategy to improve the potency of drug candidates is to introduce chemical functionalities, like hydrogen bond donors or acceptors, at positions where they are able to establish strong interactions with the target. However, it is often observed that the added functionalities do not necessarily improve potency even if they form strong hydrogen bonds. Here, we explore the thermodynamic and structural basis for those observations. KNI-10033 is a potent experimental HIV-1 protease inhibitor with picomolar affinity against the wild-type enzyme (K(d) = 13 pm). The potency of the inhibitor is the result of favorable enthalpic (DeltaH = -8.2 kcal/mol) and entropic (-TDeltaS = -6.7 kcal/mol) interactions. The replacement of the thioether group in KNI-10033 by a sulfonyl group (KNI-10075) results in a strong hydrogen bond with the amide of Asp 30B of the HIV-1 protease. This additional hydrogen bond improves the binding enthalpy by 3.9 kcal/mol; however, the enthalpy gain is completely compensated by an entropy loss, resulting in no affinity change. Crystallographic and thermodynamic analysis of the inhibitor/protease complexes indicates that the entropy losses are due to a combination of conformational and solvation effects. These results provide a set of practical guidelines aimed at overcoming enthalpy/entropy compensation and improve binding potency.