ロテノンは、微小管依存性メカニズムを介してセロトン作動性ニューロンを選択的に殺します

パーキンソン病（PD）の主要な併存疾患として、うつ病はセロトニン作動性ニューロンの喪失に関連しています。私たちの最近の研究では、中脳ドーパミン作動性ニューロンは、PDに関連する環境毒素であるロテノンを含む微小管分解剤に対して特に脆弱であることが示されています。ここでは、ロテノンも中脳ニューロン培養のセロトニン作動性ニューロンを選択的に殺したことを示しています。その選択的毒性は、微小管安定化薬タキソールによって有意に減少し、コルヒチンやノコダゾールなどの微小管分解剤によって模倣されました。ロテノンまたはコルヒチンによって誘導される微小管解重合は、細胞体に小胞の蓄積を引き起こし、サイトゾルのセロトニン代謝に依存するメカニズムを介してセロトニン作動性ニューロンを殺しました。セロトニン合成または分解、および抗酸化物質の応用をブロックすると、ロテノンまたはコルヒチンの選択的毒性が大幅に減少しました。セロトニンの小胞隔離の阻害は、セロトニン代謝をブロックすることにより緩和されたセロトニン作動性ニューロンに選択的毒性を発揮しました。微小管に強く結合するタンパク質 - ユビキチンE3リガーゼであるパーキンの過剰発現は、ロテノンまたはコルヒチンの選択的毒性を大幅に減衰させました。パーキンの保護効果は、そのPD結合変異によって廃止されました。一緒に、我々の結果は、ロテノンとパーキンが対立するマナーの微小管に衝撃を与えることにより、セロトニン作動性ニューロンの生存に影響を与えることを示唆しています。

As a major co-morbidity of Parkinson's disease (PD), depression is associated with the loss of serotonergic neurons. Our recent study has shown that midbrain dopaminergic neurons are particularly vulnerable to microtubule-depolymerizing agents including rotenone, an environmental toxin linked to PD. Here we show that rotenone also selectively killed serotonergic neurons in midbrain neuronal cultures. Its selective toxicity was significantly decreased by the microtubule-stabilizing drug taxol and mimicked by microtubule-depolymerizing agents such as colchicine and nocodazole. Microtubule depolymerization induced by rotenone or colchicine caused vesicle accumulation in the soma and killed serotonergic neurons through a mechanism dependent on serotonin metabolism in the cytosol. Blocking serotonin synthesis or degradation, as well as application of antioxidants, significantly reduced the selective toxicity of rotenone or colchicine. Inhibition of vesicular sequestration of serotonin exerted a selective toxicity on serotonergic neurons that was mitigated by blocking serotonin metabolism. Over-expression of parkin, a protein-ubiquitin E3 ligase that strongly binds to microtubules, greatly attenuated the selective toxicity of rotenone or colchicine. The protective effects of parkin were abrogated by its PD-linked mutations. Together, our results suggest that rotenone and parkin affect the survival of serotonergic neurons by impacting on microtubules in opposing manners.