Orlistatによって阻害されたヒト脂肪酸シンターゼのチオエステラーゼドメインの結晶構造

ヒト脂肪酸シンターゼ（FAS）は、多くの腫瘍タイプで高レベルで独自に発現しています。したがって、FASの薬理学的阻害は、重要な治療機会を表しています。米国食品医薬品局によって承認された薬物オルリスタットは、FASを阻害し、腫瘍細胞特異的アポトーシスを誘導し、前立腺腫瘍異種移植片の成長を阻害します。Orlistatによって阻害されたFASのチオエステラーゼドメインの2.3-A解像度の結晶構造を決定しました。Orlistatは、安定したアシル酵素中間体として、および加水分解された生成物として、2つのチオエステラーゼ分子の活性部位で捕獲されました。これらの相互作用の詳細は、阻害の分子基盤を明らかにし、FAS触媒サイクル中のアシル鎖長識別のメカニズムを示唆しています。私たちの調査結果は、FASを標的とする新しい癌薬の開発の基盤を提供します。

Human fatty acid synthase (FAS) is uniquely expressed at high levels in many tumor types. Pharmacological inhibition of FAS therefore represents an important therapeutic opportunity. The drug Orlistat, which has been approved by the US Food and Drug Administration, inhibits FAS, induces tumor cell-specific apoptosis and inhibits the growth of prostate tumor xenografts. We determined the 2.3-A-resolution crystal structure of the thioesterase domain of FAS inhibited by Orlistat. Orlistat was captured in the active sites of two thioesterase molecules as a stable acyl-enzyme intermediate and as the hydrolyzed product. The details of these interactions reveal the molecular basis for inhibition and suggest a mechanism for acyl-chain length discrimination during the FAS catalytic cycle. Our findings provide a foundation for the development of new cancer drugs that target FAS.