gタンパク質共役受容体の家族のサブファミリーへの細胞外ループとリガンド結合

GPCR (G タンパク質共役受容体) は、G タンパク質に結合することでその効果を媒介する、構造的に関連したタンパク質の大きなファミリーです。V(1a)R (V(1a) バソプレシン受容体) は、バソプレシン {AVP ([Arg(8)]バソプレシン)}、OT (オキシトシン) および関連ペプチドによって活性化される関連 GPCR ファミリーのメンバーです。これらの受容体は、下垂体神経ペプチドホルモン受容体ファミリーと呼ばれるファミリー A GPCR のサブファミリーのメンバーです。GPCR は、ECL (細胞外ループ) と ICL (細胞内ループ) が交互に結合した 7 つの TM (膜貫通) ヘリックスの束からなる保存された三次構造を示します。TM ヘリックスのクラスターはリガンド結合にとって機能的に重要であり、さらに GPCR の活性化にはこれらの TM ヘリックスの移動が関与します。したがって、GPCR の細胞外面は、重要な TM ヘリックスを接続しているだけのペプチド リンカーで構成されていると考えられます。しかし、体系的な突然変異誘発アプローチを使用し、V(1a)R の N 末端と 2 番目の ECL に焦点を当てた結果、これらの細胞外ドメインがアゴニスト結合、リガンド結合など、GPCR シグナル伝達に関してさまざまな重要な役割を果たすことを確立しました。選択性と受容体の活性化。

GPCRs (G-protein-coupled receptors) are a large family of structurally related proteins which mediate their effects by coupling to G-proteins. The V(1a)R (V(1a) vasopressin receptor) is a member of a family of related GPCRs that are activated by vasopressin {AVP ([Arg(8)]vasopressin)}, OT (oxytocin) and related peptides. These receptors are members of a subfamily of Family A GPCRs called the neurohypophysial peptide hormone receptor family. GPCRs exhibit a conserved tertiary structure comprising a bundle of seven TM (transmembrane) helices linked by alternating ECLs (extracellular loops) and ICLs (intracellular loops). The cluster of TM helices is functionally important for ligand binding, and, furthermore, activation of GPCRs involves movement of these TM helices. Consequently, it might be assumed that the extracellular face of GPCRs is composed of peptide linkers that merely connect important TM helices. However, using a systematic mutagenesis approach and focusing on the N-terminus and the second ECL of the V(1a)R, we have established that these extracellular domains fulfil a range of important roles with respect to GPCR signalling, including agonist binding, ligand selectivity and receptor activation.