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タモキシフェン、またはその代謝産物4-ヒドロキシタモキシフェン（4OHT）による治療は、in vivoおよび培養における乳がん細胞に細胞症および細胞毒性効果をもたらします。抗乳癌剤としての4OHTの有効性は、エストロゲン受容体アルファ（ERALPHA）拮抗薬としての作用によるものですが、証拠は4OHTがエラルファ陰性乳癌細胞にとって細胞毒性もあり、腫瘍に対する有効な治療法であることを示しています。エストロゲン受容体が不足しています。これらの調査結果は、4OHTシグナル伝達の複雑さを強調し、4OHTのアクションと抵抗の最も基本的な理解を信じています。ここでは、培養中の乳がん細胞におけるCa2+恒常性と細胞死に対する4OHTの効果を調査しました。乳がん細胞におけるCa2+シグナル伝達の測定により、4OHT治療がCa2+恒常性を変化させ、それぞれEralpha+およびEralpha-mb-231の両方で細胞毒性であることが示されました。さらなる調査は、小胞体網状網からのATP依存性Ca2+放出の4OHT誘発性の増加が、タンパク質ホスファターゼ1アルファ（PP1アルファ）およびイノシトール1,4,5-トリスホン酸受容体（IP3R）の4OHT誘導アップレギュレーションと相関するという新しい発見につながります。。siRNA戦略による4OHT誘発PP1ALPHAアップレギュレーションをブロックすると、Ca2+シグナル伝達と細胞毒性の両方に対する4OHTの影響が減少しました。これらの調査の結果は、最終的に4OHTの細胞毒性効果に寄与するCa2+シグナル伝達の4OHT誘導変化のメカニズムにおけるPP1ALPHAアップレギュレーションの役割を強く示唆しています。
タモキシフェン、またはその代謝産物4-ヒドロキシタモキシフェン（4OHT）による治療は、in vivoおよび培養における乳がん細胞に細胞症および細胞毒性効果をもたらします。抗乳癌剤としての4OHTの有効性は、エストロゲン受容体アルファ（ERALPHA）拮抗薬としての作用によるものですが、証拠は4OHTがエラルファ陰性乳癌細胞にとって細胞毒性もあり、腫瘍に対する有効な治療法であることを示しています。エストロゲン受容体が不足しています。これらの調査結果は、4OHTシグナル伝達の複雑さを強調し、4OHTのアクションと抵抗の最も基本的な理解を信じています。ここでは、培養中の乳がん細胞におけるCa2+恒常性と細胞死に対する4OHTの効果を調査しました。乳がん細胞におけるCa2+シグナル伝達の測定により、4OHT治療がCa2+恒常性を変化させ、それぞれEralpha+およびEralpha-mb-231の両方で細胞毒性であることが示されました。さらなる調査は、小胞体網状網からのATP依存性Ca2+放出の4OHT誘発性の増加が、タンパク質ホスファターゼ1アルファ（PP1アルファ）およびイノシトール1,4,5-トリスホン酸受容体（IP3R）の4OHT誘導アップレギュレーションと相関するという新しい発見につながります。。siRNA戦略による4OHT誘発PP1ALPHAアップレギュレーションをブロックすると、Ca2+シグナル伝達と細胞毒性の両方に対する4OHTの影響が減少しました。これらの調査の結果は、最終的に4OHTの細胞毒性効果に寄与するCa2+シグナル伝達の4OHT誘導変化のメカニズムにおけるPP1ALPHAアップレギュレーションの役割を強く示唆しています。
Treatment with tamoxifen, or its metabolite 4-hydroxytamoxifen (4OHT), has cytostatic and cytotoxic effects on breast cancer cells in vivo and in culture. Although the effectiveness of 4OHT as an anti-breast cancer agent is due to its action as an estrogen receptor-alpha (ERalpha) antagonist, evidences show that 4OHT is also cytotoxic for ERalpha-negative breast cancer cells and can be effective therapy against tumors that lack estrogen receptors. These findings underscore 4OHT signaling complexities and belie the most basic understandings of 4OHT action and resistance. Here, we have investigated the effects of 4OHT on Ca2+ homeostasis and cell death in breast cancer cells in culture. Measurement of Ca2+ signaling in breast cancer cells showed that 4OHT treatment altered Ca2+ homeostasis and was cytotoxic for both an ERalpha+ and an ERalpha- cell line, MCF-7 and MDA-MB-231, respectively. Further investigation lead us to the novel discovery that 4OHT-induced increase of ATP-dependent Ca2+ release from the endoplasmic reticulum correlated with 4OHT-induced upregulation of protein phosphatase 1alpha (PP1alpha) and the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor (IP3R). Blocking 4OHT-induced PP1alpha upregulation by siRNA strategy reduced the effects of 4OHT on both Ca2+ signaling and cytotoxicity. Results from these investigations strongly suggest a role for PP1alpha upregulation in a mechanism for 4OHT-induced changes to Ca2+ signaling that ultimately contribute to the cytotoxic effects of 4OHT.
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