高移動度グループボックス1タンパク質は、異なるストレスで神経細胞によって放出され、in vitroおよびin vivoで虚血性神経変性を悪化させます

高移動性グループタンパク質は、核恒常性の維持において重要な役割を伴うクロマチン結合因子です。証拠は、細胞外に放出される高移動度グループボックス1（HMGB1）タンパク質がサイトカインとして振る舞い、炎症を促進し、末梢臓器のいくつかの障害の病因に関与することを示しています。この研究では、神経細胞におけるHMGB1の発現レベルと再配置ダイナミクス、およびその神経病理学的可能性を調査しました。HMGB1は、アポトーシス刺激ではなく壊死で挑戦したニューロンと星状細胞の培地で放出されると報告しています。組換えHMGB1は、誘導性一酸化窒素シンターゼ（INOS）、シクロオキシゲナーゼ-2、インターロイキン-1BETA、および腫瘍壊死因子アルファなどの炎症誘発性メディエーターの誘導を促し、in vitroで吸収毒性および虚血性神経死を増加させます。デキサメタゾンは、タンパク質の神経毒性効果に影響を与えず、HMGB1依存性免疫リアリアの活性化を減少させます。HMGB1は、マウス脳のニューロンの核および星状細胞で発現し、速い（1時間）虚血脳内のニューロンの細胞質に移行します。HMGB1の脳マイクロインジェクションは、炎症誘発性メディエーターの転写レベルを増加させ、虚血性損傷の組織を感作します。一緒に、データは核HMGB1の神経病理学的役割を強調し、虚血後の脳損傷のメディエーターとしてタンパク質を指摘します。

High mobility group proteins are chromatin binding factors with key roles in maintenance of nuclear homeostasis. The evidence indicates that extracellularly released high mobility group box 1 (HMGB1) protein behaves as a cytokine, promoting inflammation and participating to the pathogenesis of several disorders in peripheral organs. In this study, we have investigated the expression levels and relocation dynamics of HMGB1 in neural cells, as well as its neuropathological potential. We report that HMGB1 is released in the culture media of neurons and astrocytes challenged with necrotic but not apoptotic stimuli. Recombinant HMGB1 prompts induction of pro-inflammatory mediators such as inducible nitric oxide synthase (iNOS), cyclooxygenase-2, interleukin-1beta, and tumor necrosis factor alpha, and increases excitotoxic as well as ischemic neuronal death in vitro. Dexamethasone reduces HMGB1 dependent immune glia activation, having no effect on the protein's neurotoxic effects. HMGB1 is expressed in the nucleus of neurons and astrocytes of the mouse brain, and promptly (1 h) translocates into the cytoplasm of neurons within the ischemic brain. Brain microinjection of HMGB1 increases the transcript levels of pro-inflammatory mediators and sensitizes the tissue to the ischemic injury. Together, data underscore the neuropathological role of nuclear HMGB1, and point to the protein as a mediator of post-ischemic brain damage.