エストロゲン応答元素に依存しないエストロゲン受容体（ER） - アルファシグナル伝達は性的行動を救助しませんが、男性のエラルファノックアウトマウスの正常なテストステロン分泌を回復します

エストロゲン受容体（ER） - アルファは、男性のgonadと脳のエストラジオール（E（2））作用を媒介し、正常な男性の生殖機能にとって重要です。古典経路では、エラルファはエストロゲン応答要素（ERE）に結合して遺伝子転写を調節します。Eralphaは、タンパク質間相互作用を介してEREとは無関係に遺伝子転写を調節し、細胞膜に由来する迅速な非腫瘍経路を介してさらにシグナルを加えます。この研究では、EREに依存しないERALPHAシグナル伝達が、ERALPHA遺伝子欠失に起因することが示されている、破壊された男性的性行動と血清テストステロン（T）レベルの上昇を救うことができる程度を評価しました。ERノックイン変異（E207A/G208A; AA）を持つ雄のエラルファヌルマウスを利用しました。このマウスでは、突然変異体エラルファがDNAに結合することができず、EREに依存しない経路（ERALPHA（/AA）マウスを介してのみシグナルがあります。）。マウントを含む性的行動は、Eralpha（ - / - ）およびEralpha（ - /aa）のオスでは実質的に存在しないことがわかりました。。対照的に、Eralpha（ - /aa）マウスのERE非依存性シグナル伝達は、野生型男性で観察される値に血清Tレベルを回復するのに十分です。これらのデータは、ERSのEREへの結合は、E（2）の男性の性行動に対するすべてではないにしてもほとんどの場合、ほとんどの場合、EREに依存しないERALPHAシグナル伝達がE（2）のT産生に対する阻害効果を媒介する可能性があることを示しています。

Estrogen receptor (ER)-alpha mediates estradiol (E(2)) actions in the male gonads and brain and is critical for normal male reproductive function. In the classical pathway, ERalpha binds to estrogen response elements (EREs) to regulate gene transcription. ERalpha can also regulate gene transcription independently of EREs via protein-protein interactions with transcription factors and additionally signal via rapid, nongenomic pathways originating at the cell membrane. This study assessed the degree to which ERE-independent ERalpha signaling can rescue the disrupted masculine sexual behaviors and elevated serum testosterone (T) levels that have been shown to result from ERalpha gene deletion. We utilized male ERalpha null mice that possess a ER knock-in mutation (E207A/G208A; AA), in which the mutant ERalpha is incapable of binding to DNA and can signal only through ERE-independent pathways (ERalpha(-/AA) mice). We found that sexual behavior, including mounting, is virtually absent in ERalpha(-/-) and ERalpha(-/AA) males, suggesting that ERE-independent signaling is insufficient to maintain any degree of normal sexual behavior in the absence of ERE binding. By contrast, ERE-independent signaling in the ERalpha(-/AA) mouse is sufficient to restore serum T levels to values observed in wild-type males. These data indicate that binding of ERs to EREs mediates most if not all of E(2)'s effects on male sexual behavior, whereas ERE-independent ERalpha signaling may mediate E(2)'s inhibitory effects on T production.