構成的FMS様チロシンキナーゼ3活性化は、骨髄性白血病細胞における遺伝子発現の特定の変化をもたらします

受容体チロシンキナーゼFLT3（FMS様チロシンキナーゼ3）の内部タンデム重複（ITD）変異を構成することは、白血病形成に重要な役割を果たします。cDNAマイクロアレイ分析により、FLT3/ITDまたは構成的に活性化された野生型シグナル伝達によって誘導される遺伝子発現の変化を調べました。限られた遺伝子セットは、FLT3阻害によって一貫して影響を受けました。FLT3依存性の確認において、これらの遺伝子は、FLT3阻害の逆転後に発現前の発現レベルに向かって戻りました。最も有意な影響を受けた遺伝子のいくつかは、Ras/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、Janus Kinase/シグナルトランスデューサー、転写およびホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）/AKT経路の活性化因子に関与しています。これらのデータは、構成的に活性化されたFLT3が複数のシグナル伝達経路を介して機能することを示唆しています。PIM1、MYC、およびCCND3は、この遺伝子セットから生物学的役割を調査するために選択されました。小さな干渉RNAによるこれらの遺伝子のノックダウンは、これらの遺伝子が構成的に活性化されたFLT3発現細胞に重要な役割を果たすことを示した。これらの細胞における遺伝子発現プロファイルの変化は、FLT3を介した白血病形成のメカニズムをさらに解明するのに役立ちます。

Constitutively activating internal tandem duplication (ITD) mutations of the receptor tyrosine kinase FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3) play an important role in leukaemogenesis. We have examined, by cDNA microarray analysis, the changes in gene expression induced by FLT3/ITD or constitutively activated wild type FLT3 signalling. A limited set of genes was consistently affected by FLT3 inhibition. In confirmation of their FLT3 dependence, these genes returned toward pretreatment levels of expression after reversal of FLT3 inhibition. Several of the most significantly affected genes are involved in the RAS/mitogen-activated protein kinase, Janus kinase/signal transducer and activator of transcription and phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K)/AKT pathways. These data suggest that constitutively activated FLT3 works through multiple signal transduction pathways. PIM1, MYC and CCND3 were chosen from this gene set to explore their biological roles. Knock-down of these genes by small interfering RNA showed that these genes play important roles in constitutively activated FLT3 expressing cells. The alterations of the gene expression profiles in these cells help to further elucidate the mechanisms of FLT3-mediated leukaemogenesis.