肝臓と腸のファルネソイドX受容体による胆汁酸恒常性の微分調節

胆汁酸濃度は、ファルネソイドX受容体（FXR）の活性化により、CYP7A1遺伝子の両方の転写を抑制し、古典的な胆汁酸合成経路での速度制限酵素と合成に必要なCYP8B1遺伝子の両方をコードするフィードバック調節経路によって制御されます。コール酸の。FXRの組織特異的役割は、肝臓および腸特異的なFXR-NULLモデルを使用して調べられました。肝臓（FXRデルタル）または腸（FXR Deltaie）のいずれかのFXR欠乏症は、胆汁酸プールサイズを増加させました。FXR選択的アゴニストGW4064での治療は、FXRデルタマウスでCYP7A1を有意に抑制しましたが、FXR Deltaieマウスではなく、腸内ではFXRのFXRの活性化が肝臓でのCYP7A1の短期的な抑制に必要であることを示しています。FXRのこの腸特異的効果は、CYP7A1を抑制するホルモンFGF15の誘導によって媒介される可能性があります。CYP7A1と比較して、CYP8B1のFXRを介した抑制は、肝臓でのFXRの存在により依存し、腸内でのその存在に依存しませんでした。これらの発見と一致して、組換えFGF15はCYP8B1発現に影響を与えることなくCYP7A1 mRNAレベルを抑制しました。これらのデータは、胆汁酸合成のFXRを介した抑制に、肝臓と腸の両方でFXRの補完的な作用が必要であり、CYP7A1とCYP8B1のフィードバック抑制における機械的な違いを明らかにするという証拠を提供します。

Bile acid concentrations are controlled by a feedback regulatory pathway whereby activation of the farnesoid X receptor (FXR) represses transcription of both the CYP7A1 gene, encoding the rate-limiting enzyme in the classic bile acid synthesis pathway, and the CYP8B1 gene, required for synthesis of cholic acid. The tissue-specific roles of FXR were examined using liver- and intestine-specific FXR-null models. FXR deficiency in either liver (Fxr DeltaL) or intestine (Fxr DeltaIE) increased bile acid pool size. Treatment with the FXR-selective agonist GW4064 significantly repressed CYP7A1 in Fxr DeltaL mice but not Fxr DeltaIE mice, demonstrating that activation of FXR in intestine but not liver is required for short-term repression of CYP7A1 in liver. This intestinal-specific effect of FXR is likely mediated through induction of the hormone FGF15, which suppresses CYP7A1. In comparison to CYP7A1, FXR-mediated repression of CYP8B1 was more dependent on the presence of FXR in liver and less dependent on its presence in intestine. Consistent with these findings, recombinant FGF15 repressed CYP7A1 mRNA levels without affecting CYP8B1 expression. These data provide evidence that FXR-mediated repression of bile acid synthesis requires the complementary actions of FXR in both liver and intestine and reveal mechanistic differences in feedback repression of CYP7A1 and CYP8B1.