チオレドキシンおよびTRAFファミリータンパク質は、ASK1のN末端同性愛相互作用の相互調節により、ASK1の反応性酸素種依存性の活性化を調節します1

マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼファミリーのメンバーであるアポトーシスシグナル調節キナーゼ1（ASK1）は、活性酸素種（ROS）誘導細胞応答において極めて重要な役割を果たします。安静時の細胞では、内因性Ask1は、Ask1シグナルソーマを指定したチオレドキシン（TRX）を含む、ホモオリゴマー化がまだ不活性な高分子質量複合体を構成的に形成します。ROS刺激により、ASK1シグノソームはTRXからバインドされており、腫瘍壊死因子受容体関連因子2（TRAF2）およびTRAF6の動員により、完全に活性化された高分子質量複合体を形成します。ただし、TRXが阻害およびTRAF2およびTRAF6を活性化する正確なメカニズムは、完全に解明されていません。ここでは、n末端コイルドコイルドメインを介したask1のn末端同性愛相互作用が、ask1のROS依存性の活性化に必要であることを実証します。TRXは、TRAF2またはTRAF6の発現またはH2O2での治療によって強化されたAsk1のこの相互作用を阻害しました。さらに、H2O2誘導相互作用は、TRAF2とTRAF6の二重ノックダウンにより減少しました。これらの発見は、TRX、TRAF2、およびTRAF6がASK1のN末端同性愛相互作用を調節することによりASK1活性を調節することを示しています。

Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1), a member of the mitogen-activated protein kinase kinase kinase family, plays pivotal roles in reactive oxygen species (ROS)-induced cellular responses. In resting cells, endogenous ASK1 constitutively forms a homo-oligomerized but still inactive high-molecular-mass complex including thioredoxin (Trx), which we designated the ASK1 signalosome. Upon ROS stimulation, the ASK1 signalosome unbinds from Trx and forms a fully activated higher-molecular-mass complex, in part by recruitment of tumor necrosis factor receptor-associated factor 2 (TRAF2) and TRAF6. However, the precise mechanisms by which Trx inhibits and TRAF2 and TRAF6 activate ASK1 have not been elucidated fully. Here we demonstrate that the N-terminal homophilic interaction of ASK1 through the N-terminal coiled-coil domain is required for ROS-dependent activation of ASK1. Trx inhibited this interaction of ASK1, which was, however, enhanced by expression of TRAF2 or TRAF6 or by treatment of cells with H2O2. Furthermore, the H2O2-induced interaction was reduced by double knockdown of TRAF2 and TRAF6. These findings demonstrate that Trx, TRAF2, and TRAF6 regulate ASK1 activity by modulating N-terminal homophilic interaction of ASK1.