MTORC1シグナル伝達によるサイクリンD1発現の調節には、真核生物開始因子4E結合タンパク質1が必要です。

現在、ラパマイシン（MTOR）の哺乳類標的、特にラパマイシン感受性mTOR複合体1（MTORC1）に関連する効果による細胞機能の調節に大きな関心があります。ラパマイシンはG（1）停止を誘導し、多くの腫瘍細胞の増殖をブロックし、MTORC1シグナル伝達の阻害が癌治​​療に有用である可能性があることを示唆しています。MCF7乳房腺癌細胞では、ラパマイシンは、そのmRNAの細胞質レベルに影響を与えることなく、サイクリンD1のレベルを低下させます。一部の細胞型では、ラパマイシンはサイクリンD1レベルには影響しませんが、ロイシンの飢v（ラパマイシンよりも深くシグナル伝達を損ないます）の飢vはそうではありません。このパターンは、真核生物開始因子4E結合タンパク質1（4E-BP1、翻訳開始を調節するMTORC1ターゲット）の挙動と相関しています。4E-BP1のsiRNAを介したノックダウンは、サイクリンD1発現に対するラパマイシンの効果を廃止し、サイクリンD1 mRNAのポリソーム関連を増加させます。私たちのデータは、4E-BP1をサイクリンD1発現の重要な調節因子として特定し、この効果がサイクリンD1 mRNAの細胞質レベルの変化を通じて媒介されないことを示しており、一部の細胞タイプでは、MTORC1へのアミノ酸入力に干渉することを示唆しています。ラパマイシンを使用するのではなく、増殖を阻害する可能性があります。

There is currently substantial interest in the regulation of cell function by mammalian target of rapamycin (mTOR), especially effects linked to the rapamycin-sensitive mTOR complex 1 (mTORC1). Rapamycin induces G(1) arrest and blocks proliferation of many tumor cells, suggesting that the inhibition of mTORC1 signaling may be useful in cancer therapy. In MCF7 breast adenocarcinoma cells, rapamycin decreases levels of cyclin D1, without affecting cytoplasmic levels of its mRNA. In some cell-types, rapamycin does not affect cyclin D1 levels, whereas the starvation for leucine (which impairs mTORC1 signaling more profoundly than rapamycin) does. This pattern correlates with the behavior of eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1 (4E-BP1, an mTORC1 target that regulates translation initiation). siRNA-mediated knock-down of 4E-BP1 abrogates the effect of rapamycin on cyclin D1 expression and increases the polysomal association of the cyclin D1 mRNA. Our data identify 4E-BP1 as a key regulator of cyclin D1 expression, indicate that this effect is not mediated through the changes in cytoplasmic levels of cyclin D1 mRNA and suggest that, in some cell types, interfering with the amino acid input to mTORC1, rather than using rapamycin, may inhibit proliferation.