カンナビノイドCB1受容体拮抗薬は、コカインのやりがいのある効果を減衰させる：ラットの自己投与と脳刺激報酬の実験

以前の研究では、カンナビノイドCB1受容体は、プロトタイプCB1受容体拮抗薬とCB1ノックアウトマウスであるSR141716Aの使用によって評価されるように、コカインのやりがいのある効果に関与していないように見えます。本研究では、新規CB1受容体拮抗薬であるAM 251（1-10 mg/kg）によるCB1受容体の遮断が、RATの進行性評価（PR）補強スケジュール下でのコカイン自己投与のブレークポイントを用量依存的に（30-70％）低下させることを発見しました。同じ用量のSR141716（freebase form）は、ブレークポイントを最大35％下げましたが、統計的有意性に達しませんでした。AM 251もSR141716も、固定比率（FR2）補強スケジュールの下でコカイン自己投与を変更しませんでした。AM 251（0.1-3 mg/kg）も有意に有意に、コカイン強化脳刺激報酬（BSR）（25-90％）を用量依存的に阻害し、SR141716はコカインのBSR強化効果を3 mg/kg（40％）でのみ減衰させました。用量が10または20 mg/kgに増加すると、AM 251とSR141716の両方があまり効果的ではなくなり、AM 251はコカイン強化BSRおよびPRコカインの自己投与を部分的に阻害し、SR141716は効果がありません。AM 251のみがテストされたすべての用量で、BSRには影響しませんでしたが、高用量のSR141716単独でBSRが有意に阻害されました。これらのデータは、比較的低用量のAM 251の用量依存的にコカインのやりがいのある効果を阻害することによるCB1受容体の遮断を示唆していますが、SR141716は、PRコカインの自己投与とBSRの両方で評価されるように、ほとんど効果がありません。したがって、AM 251または他のより強力なCB1受容体拮抗薬は、潜在的に効果的な抗コカイン薬としてさらなる研究に値します。

Previous studies suggest that cannabinoid CB1 receptors do not appear to be involved in cocaine's rewarding effects, as assessed by the use of SR141716A, a prototypic CB1 receptor antagonist and CB1-knockout mice. In the present study, we found that blockade of CB1 receptors by AM 251 (1-10 mg/kg), a novel CB1 receptor antagonist, dose-dependently lowered (by 30-70%) the break point for cocaine self-administration under a progressive-ratio (PR) reinforcement schedule in rats. The same doses of SR141716 (freebase form) maximally lowered the break point by 35%, which did not reach statistical significance. Neither AM 251 nor SR141716 altered cocaine self-administration under a fixed-ratio (FR2) reinforcement schedule. AM 251 (0.1-3 mg/kg) also significantly and dose-dependently inhibited (by 25-90%) cocaine-enhanced brain stimulation reward (BSR), while SR141716 attenuated cocaine's BSR-enhancing effect only at 3 mg/kg (by 40%). When the dose was increased to 10 or 20 mg/kg, both AM 251 and SR141716 became less effective, with AM 251 only partially inhibiting cocaine-enhanced BSR and PR cocaine self-administration, and SR141716 having no effect. AM 251 alone, at all doses tested, had no effect on BSR, while high doses of SR141716 alone significantly inhibited BSR. These data suggest that blockade of CB1 receptors by relatively low doses of AM 251 dose-dependently inhibits cocaine's rewarding effects, whereas SR141716 is largely ineffective, as assessed by both PR cocaine self-administration and BSR. Thus, AM 251 or other more potent CB1 receptor antagonists deserve further study as potentially effective anti-cocaine medications.