LKB1制御上皮組織によるC-MYCの発癌性の抑制

上皮構造への細胞組織は、細胞の増殖とアポトーシスを抑制することにより、構造の完全性と恒常性を維持します。しかし、上皮組織が活性化された癌遺伝子による細胞自律細胞周期の進行とアポトーシス感受性の誘導をブロックするのに十分であるかどうかは不明です。発達中の3D器官型乳腺房構造から始まる発癌性C-MYCの慢性活性化が、過栄も形質転換された腺房形態をもたらすことを示しています。驚くべきことに、確立された上皮構造を備えた成熟した静止アシニにおける急性C-MYC活性化は、細胞周期を再現したり、これらの構造を変換したりすることができません。C-MYCは、静止したが構造的に組織化されていないアシニで細胞周期を再現します。これは、増殖遮断に適切な上皮構造が必要であることを示しています。腺房構造における細胞周期を再現するC-MYCの能力は、細胞極性タンパク質PAR4のヒトホモログであるLKB1の損失によっても回復します。上皮構造はまた、C-MYCのアポトーシス活性を抑制しますが、C-MYCの共活性化と相補的なTNF関連のアポトーシス誘導リガンドデス受容体経路は、確立されたアシニに強いBIMおよび入札媒介アポトーシス反応を誘発する可能性があります。結果は、組織化された上皮構造の驚くべき増殖とアポトーシス耐性を露出させ、C-MYC耐性細胞組織の開発における極性レギュレーターLKB1の役割を特定します。

Cellular organization into epithelial architecture maintains structural integrity and homeostasis by suppressing cell proliferation and apoptosis. However, it is unclear whether the epithelial organization is sufficient to block induction of cell-autonomous cell cycle progression and apoptotic sensitivity by activated oncogenes. We show that chronic activation of oncogenic c-Myc, starting in the developing 3D organotypic mammary acinar structures, results in hyperproliferation and transformed acinar morphology. Surprisingly, acute c-Myc activation in mature quiescent acini with established epithelial architecture fails to reinitiate the cell cycle or transform these structures. c-Myc does reinitiate the cell cycle in quiescent, but structurally unorganized, acini, which demonstrates that proper epithelial architecture is needed for the proliferation blockade. The capability of c-Myc to reinitiate the cell cycle in acinar structures is also restored by the loss of LKB1, a human homologue of the cell polarity protein PAR4. The epithelial architecture also restrains the apoptotic activity of c-Myc, but coactivation of c-Myc and a complementary TNF-related apoptosis-inducing ligand death receptor pathway can induce a strong Bim and Bid-mediated apoptotic response in the established acini. The results together expose surprising proliferation and apoptosis resistance of organized epithelial structures and identify a role for the polarity regulator LKB1 in the development of c-Myc-resistant cell organization.