ミトコンドリアのミトコキノンのサイクリングは、スーパーオキシドの産生と細胞アポトーシスにつながります

ミトコンドリア標的薬物ミトキノン（MitoQ）は、ミトコンドリアの酸化的損傷を選択的にブロックする可能性のある抗酸化物質として使用されています。しかし、最近、マロ酸塩およびグルタミン酸燃料ミトコンドリアの反応性酸素種（ROS）生成を増加させることが提案されています。この論争に対処するために、内皮およびミトコンドリアのROS生産に対するMitoqの効果を研究しました。フラビンを含む酵素シトクロムP-450レダクターゼを含む無細胞システムでは、MitoQは非常に効率的なレドックスサイクリング剤であり、等しい濃度のメナジオン（10〜1,000 nm）に比べてより多くのスーパーオキシドを生成することがわかりました。内皮細胞のMITOQによる治療は、スーパーオキシド産生の劇的な増加をもたらしました。孤立したミトコンドリアでは、MITOQは複雑なI駆動型ミトコンドリアROS生産を増加させましたが、ユビキノン-10の補充はROS産生に影響を与えませんでした。Mitoqと1時間インキュベートした内皮細胞から分離されたミトコンドリアでは、同様の結果が観察されました。阻害剤分析により、MITOQの酸化還元サイクリングは、ロテノン結合部位の近位および遠位の複雑なIの2つの部位で発生したことが示唆されました。これは、精製されたミトコンドリア複合体IおよびNADH燃料の積極的な粒子粒子に関するMitoqの酸化還元サイクリングを実証することによって確認されました。ミトキノンの時間および用量依存的に内皮細胞アポトーシスが増加しました。これらの発見は、キノン群が酸化還元サイクリングとスーパーオキシドの産生に関与できるため、Mitoqが酸化促進剤および促進促進性である可能性があることを示しています。これらの結果に照らして、抗酸化物質としてミトコキノンを使用した研究は注意して解釈する必要があります。

The mitochondria-targeted drug mitoquinone (MitoQ) has been used as an antioxidant that may selectively block mitochondrial oxidative damage; however, it has been recently suggested to increase reactive oxygen species (ROS) generation in malate- and glutamate-fueled mitochondria. To address this controversy, we studied the effects of MitoQ on endothelial and mitochondrial ROS production. We found that in a cell-free system with flavin-containing enzyme cytochrome P-450 reductase, MitoQ is a very efficient redox cycling agent and produced more superoxide compared with equal concentrations of menadione (10-1,000 nM). Treatment of endothelial cells with MitoQ resulted in a dramatic increase in superoxide production. In isolated mitochondria, MitoQ increased complex I-driven mitochondrial ROS production, whereas supplementation with ubiquinone-10 had no effect on ROS production. Similar results were observed in mitochondria isolated from endothelial cells incubated for 1 h with MitoQ. Inhibitor analysis suggested that the redox cycling of MitoQ occurred at two sites on complex I, proximal and distal to the rotenone-binding site. This was confirmed by demonstrating the redox cycling of MitoQ on purified mitochondrial complex I as well as NADH-fueled submitochondrial particles. Mitoquinone time- and dose-dependently increased endothelial cell apoptosis. These findings demonstrate that MitoQ may be prooxidant and proapoptotic because its quinone group can participate in redox cycling and superoxide production. In light of these results, studies using mitoquinone as an antioxidant should be interpreted with caution.