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5-[(1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル]ニコチノニトリル (A-366833) は、Ki 値 3.1 nM でアゴニスト結合部位 ([3H]-シチシン) に結合し、アゴニスト選択性を示す新規ニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) リガンドです。alpha3beta4 nAChR サブタイプと比較した alpha4beta2 nAChR。A-366833の鎮痛効果は、身もだえするような痛み（腹部収縮）のマウスモデル、急性熱痛（ホットボックス）、持続性化学物質（ホルマリン）、および神経障害性（脊髄神経結紮、SNL）痛みのラットモデルを含むさまざまな動物モデルにわたって検査されました。腹部収縮モデルでは、A-366833 は 0.062 ～ 0.62 マイクロモル/kg (腹腔内) の範囲の用量で効果がありました。さらに、A-366833は、急性熱痛（6.2～19.0マイクロモル/kg、腹腔内）、ホルマリン（1.9～19マイクロモル/kg、腹腔内）およびSNL（1.9～19マイクロモル/kg、腹腔内）モデルにおいて有意な効果を示した。A-366833の全身効果は、ホルマリンモデルとSNLモデルの両方においてメカミルアミン（5μmol/kg、腹腔内）による前処理によって減弱された。このことは、持続性侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛のモデルにおけるA-366833の鎮痛効果がnAChRの活性化によって媒介されることを示唆している。ラットにおける A-366833 の薬物動態学的研究により、中程度の脳:血漿分布、1.5 時間の半減期、および 73% の優れた経口バイオアベイラビリティが明らかになりました。急性熱痛、ホルマリン、およびSNLのラットモデルにおける最小有効用量でのピーク血漿レベルと、フェレットの嘔吐を誘発しない最大曝露量との比較により、6倍から22倍の範囲の治療マージンが明らかになった。これらの研究は、α4β2 nAChR と α3β4 nAChR のアゴニスト選択性が改善された A-366833 のような化合物が、副作用を併発することなく広範囲の鎮痛効果を引き出すことができることを示しています。
5-[(1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル]ニコチノニトリル (A-366833) は、Ki 値 3.1 nM でアゴニスト結合部位 ([3H]-シチシン) に結合し、アゴニスト選択性を示す新規ニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) リガンドです。alpha3beta4 nAChR サブタイプと比較した alpha4beta2 nAChR。A-366833の鎮痛効果は、身もだえするような痛み（腹部収縮）のマウスモデル、急性熱痛（ホットボックス）、持続性化学物質（ホルマリン）、および神経障害性（脊髄神経結紮、SNL）痛みのラットモデルを含むさまざまな動物モデルにわたって検査されました。腹部収縮モデルでは、A-366833 は 0.062 ～ 0.62 マイクロモル/kg (腹腔内) の範囲の用量で効果がありました。さらに、A-366833は、急性熱痛（6.2～19.0マイクロモル/kg、腹腔内）、ホルマリン（1.9～19マイクロモル/kg、腹腔内）およびSNL（1.9～19マイクロモル/kg、腹腔内）モデルにおいて有意な効果を示した。A-366833の全身効果は、ホルマリンモデルとSNLモデルの両方においてメカミルアミン（5μmol/kg、腹腔内）による前処理によって減弱された。このことは、持続性侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛のモデルにおけるA-366833の鎮痛効果がnAChRの活性化によって媒介されることを示唆している。ラットにおける A-366833 の薬物動態学的研究により、中程度の脳:血漿分布、1.5 時間の半減期、および 73% の優れた経口バイオアベイラビリティが明らかになりました。急性熱痛、ホルマリン、およびSNLのラットモデルにおける最小有効用量でのピーク血漿レベルと、フェレットの嘔吐を誘発しない最大曝露量との比較により、6倍から22倍の範囲の治療マージンが明らかになった。これらの研究は、α4β2 nAChR と α3β4 nAChR のアゴニスト選択性が改善された A-366833 のような化合物が、副作用を併発することなく広範囲の鎮痛効果を引き出すことができることを示しています。
5-[(1R,5S)-3,6-Diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl]nicotinonitrile (A-366833) is a novel nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) ligand that binds to the agonist-binding site ([3H]-cytisine) with Ki value of 3.1 nM and exhibits agonist selectivity at alpha4beta2 nAChR relative to the alpha3beta4 nAChR subtype. The analgesic effects of A-366833 were examined across a variety of animal models including the mouse model of writhing pain (abdominal constriction), the rat models of acute thermal (hot box), persistent chemical (formalin) and neuropathic (spinal nerve ligation, SNL) pain. In the abdominal constriction model, A-366833 was effective at doses ranging from 0.062 to 0.62 micromol/kg (i.p.). In addition, A-366833 demonstrated significant effects in acute thermal pain (6.2-19.0 micromol/kg, i.p.), formalin (1.9-19 micromol/kg i.p.) and SNL (1.9-19 micromol/kg i.p.) models. The systemic effects of A-366833 were attenuated by pretreatment with mecamylamine (5 micromol/kg i.p.) in both the formalin and SNL models, suggesting that the analgesic effects of A-366833 in models of persistent nociceptive and neuropathic pain are mediated by activation of nAChRs. Pharmacokinetic investigations of A-366833 in rat revealed moderate brain:plasma distribution, half-life of 1.5h and excellent oral bioavailability of 73%. Comparison of peak plasma levels at the minimal effective doses across rat models of acute thermal pain, formalin and SNL with the maximal exposure that does not evoke emesis in ferret revealed therapeutic margins ranging from 6- to 22-fold. These studies indicate that compounds like A-366833 with improved agonist selectivity at alpha4beta2 vs. alpha3beta4 nAChR can elicit a broad spectrum of analgesic efficacy without concurrent adverse effects.
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