ショウジョウバエにおけるJAK/STATシグナル伝達のエンドサイトーシス制御

Domeless（Dome）は、ショウジョウバエの発達中に保存されたJAK/STATシグナル伝達経路を活性化するIL-6関連サイトカイン受容体です。いくつかのモデルにおけるシグナル伝達経路に関する十分な知識にもかかわらず、JAK/STAT活性化における受容体エンドサイトーシスの役割はあまり理解されていません。in vivo遺伝子分析と細胞培養アッセイの両方を使用して、不対1（UPD1）のリガンド結合が、レソソームに向かってエンドソームコンパートメントを介してその後の人身売買のクラスリン依存性エンドサイトーシスを誘導することを示しています。驚くべきことに、クラスリン重鎖、RAB5、HRS、またはディープオレンジのいずれかに影響を与える変異体を使用して、異なるエンドソームコンパートメントでの人身売買をブロックすると、JAK/STAT経路の阻害が生じましたが、この経路は影響を受けたときに変化しませんでした。これは、内在化と人身売買がJAK/STATアクティビティに必要であることを示唆しています。クラスリン依存性のエンドサイトーシスがJAK/STATシグナル伝達を活性化するための要件は、シグナル伝達が細胞表面の受容体へのリガンド結合だけでなく、複合体のエンドサイトーシス小胞への補充にも依存するモデルを示唆しています。リソゾームへの道。したがって、分解のためにマークされた受容体のプールの選択的活性化は、JAK/STAT活性を緊密に制御する方法を提供します。

Domeless (Dome) is an IL-6-related cytokine receptor that activates a conserved JAK/STAT signalling pathway during Drosophila development. Despite good knowledge of the signal transduction pathway in several models, the role of receptor endocytosis in JAK/STAT activation remains poorly understood. Using both in vivo genetic analysis and cell culture assays, we show that ligand binding of Unpaired 1 (Upd1) induces clathrin-dependent endocytosis of receptor-ligand complexes and their subsequent trafficking through the endosomal compartment towards the lysosome. Surprisingly, blocking trafficking in distinct endosomal compartments using mutants affecting either Clathrin heavy chain, rab5, Hrs or deep orange led to an inhibition of the JAK/STAT pathway, whereas this pathway was unchanged when rab11 was affected. This suggests that internalization and trafficking are both required for JAK/STAT activity. The requirement for clathrin-dependent endocytosis to activate JAK/STAT signalling suggests a model in which the signalling 'on' state relies not only on ligand binding to the receptor at the cell surface, but also on the recruitment of the complex into endocytic vesicles on their way to lysozomes. Selective activation of the pool of receptors marked for degradation thus provides a way to tightly control JAK/STAT activity.