プロゲスチンは、プロゲステロン受容体のB-アイソフォームを介して抗エストロゲン逮捕された乳がん細胞の細胞周期の進行を再現します

MCF-7ヒト乳がん細胞のエストロゲン治療により、抗エストロゲン逮捕細胞の同期細胞周期の進行の再現が可能になります。ここでは、プロゲスチンもこのモデルの細胞周期の進行を再現することを報告します。PRAおよびPRBの野生型または変異体型を発現するプロゲステロン受容体（PR）の陰性MCF-7M13細胞に由来するクローン細胞株を使用して、この効果がPRAではなくPRBを介して媒介されることを示しています。細胞周期の進行は、PRBのDNA結合ドメイン変異体では発生しませんでしたが、C-SRCの急速なプロゲスチン活性化を媒介するNH（2）末端、SH3ドメイン相互作用モチーフの変異の影響を受けませんでした。したがって、抗エストロゲン阻害細胞におけるプロゲスチン誘発性増殖反応は、主にPRBの転写活性によって媒介されます。選択された細胞周期標的の分析により、プロゲスチン治療は、エストラジオールによって誘導されたものと同様のサイクリンD1発現および網膜芽細胞腫タンパク質（RB）リン酸化のレベルを誘導することが示されました。対照的に、プロゲスチン治療は、エストラジオールによる10倍の誘導と比較して、C-MYCの1.2倍の誘導のみをもたらしました。これらの結果は、PRB依存的にプロゲスチンがサイクリンD1発現の誘導によりエストロゲン受容体/PR陽性乳癌細胞における抗エストロゲンの成長阻害効果を克服できるという結論を支持しています。PRBによるこの効果の媒介は、PRAではなく、さらに、乳がんにおけるPRアイソフォームの正常な発現比の異常な調節が抗エストロゲン媒介成長停止の減衰につながる可能性があることを示唆しています。

Estrogen treatment of MCF-7 human breast cancer cells allows the reinitiation of synchronous cell cycle progression in antiestrogen-arrested cells. Here, we report that progestins also reinitiate cell cycle progression in this model. Using clonal cell lines derived from progesterone receptor (PR)-negative MCF-7M13 cells expressing wild-type or mutant forms of PRA and PRB, we show that this effect is mediated via PRB, not PRA. Cell cycle progression did not occur with a DNA-binding domain mutant of PRB but was unaffected by mutation in the NH(2)-terminal, SH3 domain interaction motif, which mediates rapid progestin activation of c-Src. Thus, the progestin-induced proliferative response in antiestrogen-inhibited cells is mediated primarily by the transcriptional activity of PRB. Analysis of selected cell cycle targets showed that progestin treatment induced levels of cyclin D1 expression and retinoblastoma protein (Rb) phosphorylation similar to those induced by estradiol. In contrast, progestin treatment resulted in only a 1.2-fold induction of c-Myc compared with a 10-fold induction by estradiol. These results support the conclusion that progestin, in a PRB-dependent manner, can overcome the growth-inhibitory effects of antiestrogens in estrogen receptor/PR-positive breast cancer cells by the induction of cyclin D1 expression. The mediation of this effect by PRB, but not PRA, further suggests a mechanism whereby abnormal regulation of the normal expression ratios of PR isoforms in breast cancer could lead to the attenuation of antiestrogen-mediated growth arrest.