ピロロ[3,2-D]ピリミジン、潜在的なT細胞選択的免疫抑制剤としてのプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）阻害剤の新しいクラスであるピリミジン

以前は、2,8-ジアミノ-1,9-ジヒドロ-9-（2-チエニルメチル）-6H-ピュリン-6-オン（PD 119229; CL-950）の合成と生物学的活性を強力で説明しました。競合PNP阻害剤。自己免疫疾患のPNP阻害剤を開発するための継続的な取り組みの一環として、PNP阻害剤として一連のピロロ[3,2-D]ピリミジンを合成しました。このシリーズでは、2,6-ジアミノ-3,5-ジヒドロ-7-（3-チエニルメチル）-4H-ピロロ - [3,2-D]ピリミジン-4-one（CL-972）が発見されたことがわかりました。0.83 microMのKIを含むPNPの強力で競合的阻害剤。また、ヒトmolt-4（T細胞）（IC50 = 3.0マイクローム）に対して選択的に細胞毒性があるが、MGL-8（B細胞）リンパ芽球に対して無毒であることがわかった。CL-972は、潜在的なT細胞選択的免疫抑制剤として開発中です。シリーズの統合と生物学的活動について説明します。

Previously, we have described the synthesis and biological activity of 2,8-diamino-1,9-dihydro-9-(2-thienylmethyl)-6H-purin-6-one (PD 119229; Cl-950) as a potent and competitive PNP inhibitor. As a part of our continuing efforts to develop a PNP inhibitor for autoimmune diseases, we have synthesized a series of pyrrolo[3,2-d]pyrimidines as PNP inhibitors. In this series, 2,6-diamino-3,5-dihydro-7-(3- thienylmethyl)-4H-pyrrolo-[3,2-d]pyrimidin-4-one (Cl-972) was found to be a potent, competitive inhibitor of PNP with Ki of 0.83 microM. It was also found to be selectively cytotoxic to human MOLT-4 (T cell) (IC50 = 3.0 microM) but non-toxic to MGL-8 (B cell) lymphoblasts. Cl-972 is under development as a potential T-cell selective immunosuppressive agent. Synthesis and biological activities of the series are discussed.