RNA結合活性の変化は、セレノシステイン挿入配列結合タンパク質の突然変異に関連する異常な甲状腺ホルモン代謝の根底にあります2

セレノプロテインの発現には、UGA停止コドンのセレノシステインへの翻訳の翻訳が必要です。真核生物では、これには、セレノシステイン挿入シーケンス（Secis）と呼ばれる3'-非翻訳領域にRNA幹ループ構造が必要です。この研究は、SBP2がin vitroでセキシス要素を区別することを示す最初のことであるため、セレノプロテイン発現の階層を決定する際にSBP2を含みます。RNA電気泳動移動度シフトアッセイを使用して、ヒトの異常な甲状腺ホルモン機能と相関するSBP2で自然に発生する突然変異が、新規の二部RNA結合ドメイン内にあることを実証します。この突然変異は、SBP2のRNA結合親和性を変化させ、SBP2のサブセットと安定して相互作用しなくなるようにします。細胞内条件を模倣するために競合条件下で実行されるアッセイは、さまざまなセキュエンのSBP2の親和性の差がセレノプロテオームの発現パターンを決定することを示唆しています。甲状腺ホルモンの恒常性に関与する一部を含むセレノプロテインのサブセットの選択的損失は、罹患した個人で以前に観察された異常な甲状腺ホルモン代謝の原因であると仮定します。

The expression of selenoproteins requires the translational recoding of the UGA stop codon to selenocysteine. In eukaryotes, this requires an RNA stem loop structure in the 3'-untranslated region, termed a selenocysteine insertion sequence (SECIS), and SECIS-binding protein 2 (SBP2). This study implicates SBP2 in dictating the hierarchy of selenoprotein expression, because it is the first to show that SBP2 distinguishes between SECIS elements in vitro. Using RNA electrophoretic mobility shift assays, we demonstrate that a naturally occurring mutation in SBP2, which correlates with abnormal thyroid hormone function in humans, lies within a novel, bipartite RNA-binding domain. This mutation alters the RNA binding affinity of SBP2 such that it no longer stably interacts with a subset of SECIS elements. Assays performed under competitive conditions to mimic intracellular conditions suggest that the differential affinity of SBP2 for various SECIS elements will determine the expression pattern of the selenoproteome. We hypothesize that the selective loss of a subset of selenoproteins, including some involved in thyroid hormone homeostasis, is responsible for the abnormal thyroid hormone metabolism previously observed in the affected individuals.