4Q35領域内の特定のシーケンスのバリエーションは、facioscapulohumeral筋ジストロフィーに関連しています

常染色体優位性椎間膜筋炎筋ジストロフィー（FSHD）は、主に顔面、肩、および上腕の筋肉の進行性の浪費と脱力によって特徴付けられます。FSHDは、染色体4Q35でマクロサテライトリピートD4Z4の収縮によって引き起こされます。D4Z4リピートの長さは非常に多型であり、D4Z4の再配列は、染色体内遺伝子変換を介してほぼ排他的に発生します。いくつかの疾患メカニズムが提案されていますが、これらのモデルはどれもFSHDを包括的に説明することはできません。なぜなら、繰り返し収縮だけで疾患を引き起こすのに十分ではないからです。ほぼ同一のD4Z4-Reepeatアレイは、染色体10Q26および2つの同様に一般的な染色体4バリアント、4QAおよび4QBで特定されています。しかし、染色体4QAでのD4Z4の収縮のみを繰り返すだけです。他の染色体の収縮は非病原性です。4QA、4QB、および10Q対立遺伝子の対立遺伝子特異的配列の違いがFSHDの4QA特異性の根底にあると仮定しました。これらの対立遺伝子間のシーケンスのバリエーションは以前に説明されていますが、D4Z4の近く、内側、内側、および遠位のこれらの変動の範囲と有意性は詳細に研究されていません。FSHD遺伝子座の追加の配列変動を調べました。これには、D4Z4に近い比較的安定した単純な配列長多型、D4Z4内の単一ヌクレオチド多型（SNP）、およびD4Z4に遠くA/B変異が含まれます。これらの多型に基づいて、染色体4Qのサブテロメアドメインは9つの異なるハプロタイプに細分化できることを実証し、その3つは遠位4QAの変動を伴います。興味深いことに、9つのハプロタイプのうち2つの収縮を繰り返して、そのうちの1つは4QAハプロタイプであり、FSHDと関連していないことを示しています。また、これらのハプロタイプのそれぞれが独自のシーケンスシグネチャを持っていることを示しており、疾患ハプロタイプの特定のSNPがFSHDの開発に不可欠であることを提案します。

Autosomal dominant facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) is mainly characterized by progressive wasting and weakness of the facial, shoulder, and upper-arm muscles. FSHD is caused by contraction of the macrosatellite repeat D4Z4 on chromosome 4q35. The D4Z4 repeat is very polymorphic in length, and D4Z4 rearrangements occur almost exclusively via intrachromosomal gene conversions. Several disease mechanisms have been proposed, but none of these models can comprehensively explain FSHD, because repeat contraction alone is not sufficient to cause disease. Almost-identical D4Z4-repeat arrays have been identified on chromosome 10q26 and on two equally common chromosome 4 variants, 4qA and 4qB. Yet only repeat contractions of D4Z4 on chromosome 4qA cause FSHD; contractions on the other chromosomes are nonpathogenic. We hypothesized that allele-specific sequence differences among 4qA, 4qB, and 10q alleles underlie the 4qA specificity of FSHD. Sequence variations between these alleles have been described before, but the extent and significance of these variations proximal to, within, and distal to D4Z4 have not been studied in detail. We examined additional sequence variations in the FSHD locus, including a relatively stable simple sequence-length polymorphism proximal to D4Z4, a single-nucleotide polymorphism (SNP) within D4Z4, and the A/B variation distal to D4Z4. On the basis of these polymorphisms, we demonstrate that the subtelomeric domain of chromosome 4q can be subdivided into nine distinct haplotypes, of which three carry the distal 4qA variation. Interestingly, we show that repeat contractions in two of the nine haplotypes, one of which is a 4qA haplotype, are not associated with FSHD. We also show that each of these haplotypes has its unique sequence signature, and we propose that specific SNPs in the disease haplotype are essential for the development of FSHD.