食物摂取を抑制する薬物に対する耐性の発達

食欲抑制剤は、50年以上にわたって体重減少補助剤として利用可能です。最初に発見されたのはアンフェタミンであり、これは強力でしたが、望ましくない副作用がありました（刺激剤であり、血圧を上昇させます）。その後、さまざまな食欲薬が開発され、すべてアンフェタミンに構造的に関連していますが、ほとんどが望ましくない副作用がありませんでした。最近まで、フェンフルラミン（FEN）が最も広く使用されていました。現在、シブトラミンは最も一般的に使用される食欲抑制剤です。これらの食欲抑制剤は、単回投与または短期間にわたって与えられた場合、飢erと食物摂取を減らすのに効果的ですが、慢性的に投与すると有効性が低下します。この耐性の根底にある生物学的メカニズムは慎重に研究されていませんが、これらの薬物の作用を媒介する神経伝達物質受容体の脳のダウンレギュレーションや脳の食欲制御回路の適応反応を含む多くの可能性が特定されています。しかし、これまでに、これらの可能性を詳細に調査した研究はほとんどありません。この記事では、この問題が次世代の食欲抑制剤の発達にとって重要であるため、慢性的に与えられたときに食欲抑制剤が有効性を失う理由の問題に焦点を当てています。慢性的な有効性は、医薬品開発プロセスの比較的早い段階で研究された問題であるべきです。肥満治療は現在、短期的なプロセスではなく、長期的なものとして認識されているため、この問題は特に関連性があります。食欲抑制剤が肥満治療においてより重要なツールになる場合、長期間投与されたときに有効性を失わない薬剤を特定する必要があります。

Appetite suppressants have been available as weight-reducing aids for over 50 years. The first discovered was amphetamine, which was potent, but possessed undesirable side effects (it is a stimulant and elevates blood pressure). Subsequently, a variety of appetite drugs was developed, all structurally related to amphetamine, but mostly lacking unwanted side effects. Until recently, fenfluramine (FEN) was the most widely used; presently, sibutramine is the most commonly used appetite suppressant. While these appetite suppressants are effective at reducing hunger and food intake when given as a single dose or for short periods of time, their effectiveness diminishes when administered chronically. The biological mechanisms underlying this tolerance have not been carefully studied, but many possibilities have been identified, including the down-regulation in brain of neurotransmitter receptors that might mediate the action of these drugs and adaptive responses of the appetite control circuitry in brain. To date, however, few studies have examined these possibilities in any detail. This article focuses on the question of why appetite suppressants lose efficacy, when given chronically, because this issue is important to the development of the next generation of appetite suppressants. Chronic efficacy should be an issue studied relatively early in the drug development process. This issue is of particular relevance, since obesity treatment is now recognized as a long-term, not a short-term, process. If appetite suppressants are to become a more important tool in obesity treatment, agents that do not lose efficacy when administered for extended periods of time must be identified.