検閲データの影響構造モデルの誤解における任意の定量化制限を下回る

薬物動態（PK）の研究では、一部の濃度が生体分析研究所によって検閲され、定量化の下限（LLOQ）を下回ると定性的に報告されていることが研究されていないことは珍しくありません。定量化限界（BQL）を下回る検閲濃度は、パラメーター推定値のバイアスと精度に悪影響を与えることが示されています。ただし、構造モデルの決定への影響は研究されていません。現在のシミュレーション研究では、PK構造モデルの決定に対するBQLとして検閲されたデータの割合の影響を調査しました。LLOQを定義するために、異なる変動係数（CV）値の効果を評価しました。ノンメムVI（YLO）の最大尤度推定法をテストしました。1コンパートメントの静脈内モデルを使用して、LLOQで20％CVを維持しながら、10〜50％のBQL検閲でデータをシミュレートしました。別の一連の実験では、LLOQが10、20、50、および100％のCVSを達成するために選択されました。非MEMを使用して、1つのコンパートメントモデルと2つのコンパートメントモデルの両方でパラメーターを推定しました。タイプIエラーは、Alpha = 0.05およびAlpha = 0.01での標準尤度比テストを使用して、1コンパートメントモデルと比較して、2コンパートメントモデルの目的関数値が大幅に低いものとして定義されました。5％と1％のアルファレベルの両方で、検閲データの中央値が増加したため、タイプIエラー率は96％に大幅に増加しました。CVを10％に制限すると、20％CVと比較してI型エラー率が高くなりましたが、CVが100％に増加したため、エラー率は名目値に減少しました。Yloオプションにより、タイプIエラー率が上昇しなくなりました。このシミュレーション研究では、分析方法の開発中にLLOQを割り当てる実践は、意図されていますが、薬物動態モデルの構造に関する誤った決定につながる可能性があることが示されています。分析研究所の標準的な動作手順は、洗練されたモデリングが発生する可能性のある医薬品開発環境でアッセイされたすべてのサンプルに定量的価値を提供するように調整する必要があります。ただし、臨床環境での直接的な患者ケアに実験室の結果を使用する場合、現在の精度レベルを維持する必要がある場合があります。最後に、データの10％以上がBQLとして検閲されている場合、YLOオプションを考慮する必要があります。

It is not uncommon in pharmacokinetic (PK) studies that some concentrations are censored by the bioanalytical laboratory and reported qualitatively as below the lower limit of quantification (LLOQ). Censoring concentrations below the quantification limit (BQL) has been shown to adversely affect bias and precision of parameter estimates; however, its impact on structural model decision has not been studied. The current simulation study investigated the impact of the percentage of data censored as BQL on the PK structural model decision; evaluated the effect of different coefficient of variation (CV) values to define the LLOQ; and tested the maximum conditional likelihood estimation method in NONMEM VI (YLO). Using a one-compartment intravenous model, data were simulated with 10-50% BQL censoring, while maintaining a 20% CV at LLOQ. In another set of experiments, the LLOQ was chosen to attain CVs of 10, 20, 50 and 100%. Parameters were estimated with both one- and two-compartment models using NONMEM. A type I error was defined as a significantly lower objective function value for the two-compartment model compared to the one-compartment model using the standard likelihood ratio test at alpha = 0.05 and alpha = 0.01. The type I error rate substantially increased to as high as 96% as the median of percent censored data increased at both the 5% and 1% alpha levels. Restricting the CV to 10% caused a higher type I error rate compared to the 20% CV, while the error rate was reduced to the nominal value as the CV increased to 100%. The YLO option prevented the type I error rate from being elevated. This simulation study has shown that the practice of assigning a LLOQ during analytical methods development, although well intentioned, can lead to incorrect decisions regarding the structure of the pharmacokinetic model. The standard operating procedures in analytical laboratories should be adjusted to provide a quantitative value for all samples assayed in the drug development setting where sophisticated modeling may occur. However, the current level of precision may need to be maintained when laboratory results are to be used for direct patient care in a clinical setting. Finally, the YLO option should be considered when more than 10% of data are censored as BQL.