LPS誘発性肝臓損傷に対するリポソームN-アセチルシステインの予防効果

この研究の目的は、リポ多糖（LPS）の肝毒性効果を改善する際に、N-アセチルシステイン（NAC）およびリポソソームカプセル化NAC（L-NAC）の有効性を評価して比較することでした。LPSは、グラム陰性細菌の主要な細胞壁分子であり、敗血症性ショックの主要なイニシエーターであるLPSは、好中球、血小板、および腫瘍壊死因子アルファ（TNF-alpha）を含むいくつかの炎症性メディエーターに依存するin vivoの肝臓損傷を引き起こします。雄のスプラグドーラットを、生理食塩水、プレーンリポソーム（ジパリトイルホスファチジルコリン[DPPC]）、NAC（25 mg/kg体重）、またはL-NAC（25 mg/kg NAC体重）、4時間後に静脈内で前処理し、4時間後に触覚障害者に挑戦しました。LPS（Escherichia coli O111：B4、1.0 mg/kg体重）;動物はLPS後20時間の挑戦を殺されました。肝細胞損傷は、血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）活性を測定することにより評価されました。LPS誘発性炎症反応の活性化は、肝臓ホモジネートのミエロペルオキシダーゼ活性とクロラミン濃度のレベル、ならびに血漿中のTNF-αレベルを測定することにより評価されました。脂質過酸化生成物と非タンパク質チオール（NPSH）の肝レベルを使用して、酸化ストレスメカニズムの関与の程度を評価しました。一般に、LPSの動物の課題は、肝臓損傷、炎症反応の活性化、NPSHレベルの低下、脂質過酸化生成物のレベルの増加をもたらしました（マロンディアルデヒドおよび4-ヒドロキシヤルヤル）。NACまたは空のリポソームを伴う動物の前処理では、LPS誘発性肝毒性に対する有意な保護効果はありませんでした。一方、L-NACの同等線量を伴う動物の前処理は、LPSチャレンジ後に誘発された肝臓損傷に対する保護を授与しました。これらのデータは、リポソーム製剤として供給された場合、LPS誘発性肝臓損傷を緩和する際に、より効果的な予防薬理学的剤であることを示唆しています。

The aim of this study was to evaluate and compare the effectiveness of N-acetylcysteine (NAC) and liposomally-encapsulated NAC (L-NAC) in ameliorating the hepatotoxic effects of lipopolysaccharide (LPS). LPS, a major cell wall molecule of Gram-negative bacteria and the principal initiator of septic shock, causes liver injury in vivo that is dependent on neutrophils, platelets, and several inflammatory mediators, including tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha). Male Sprague-Dawley rats were pretreated intravenously with saline, plain liposomes (dipalmitoylphosphatidylcholine [DPPC]), NAC (25 mg/kg body weight), or L-NAC (25 mg/kg NAC body weight) and 4 h later were challenged intravenously with LPS (Escherichia coli O111:B4, 1.0 mg/kg body weight); animals were killed 20 h post-LPS challenge. Hepatic cell injury was evaluated by measuring the alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) activities in plasma. LPS-induced activation of the inflammatory response was evaluated by measuring the levels of myeloperoxidase activity and chloramine concentration in liver homogenates as well as TNF-alpha levels in plasma. The hepatic levels of lipid peroxidation products and non-protein thiols (NPSH) were used to assess the extent of involvement of oxidative stress mechanisms. In general, challenge of animals with LPS resulted in hepatic injuries, activation of the inflammatory response, decreases in NPSH levels and increases in the levels of lipid peroxidation products (malondialdehyde and 4-hydroxyalkenals). Pretreatment of animals with NAC or empty liposomes did not have any significant protective effect against LPS-induced hepatotoxicity. On the other hand, pretreatment of animals with an equivalent dose of L-NAC conferred protection against the liver injuries induced following LPS challenge. These data suggest that NAC when delivered as a liposomal formulation is a potentially more effective prophylactic pharmacological agent in alleviating LPS-induced liver injuries.