遺伝的変異と不整脈：DNAから心電図までのシミュレーション

過去20年間で、心臓イオンチャネルの変異は、多くのまれな遺伝性心不整脈の根底にあることが示されています。心臓NA（+）チャネルの欠陥は、チャネルゲーティングを破壊し、心臓の不整脈に対する感受性を高める電気異常を引き起こす可能性があります。心臓Na（+）チャネルのアルファサブユニットをコードする遺伝子SCN5Aでは、数十の突然変異が確認されており、心臓不整脈障害の広いスペクトルに因果的に関連しています。遺伝的に基づいた不整脈を理解するための重要なステップは、分子欠陥と、細胞、組織、および臓器レベルでの動的相互作用の微妙なバランスの破壊との関係を明確にすることです。ここでは、遺伝性不整脈症候群に関連する心臓Na（+）チャネル変異の概要を説明します。また、特定の遺伝的欠陥がチャネルゲーティングの速度論と心臓の不整脈の根底にどのように混乱するかを理解するために使用される現在の方法論の長所と短所に対処します。最後に、NA（+）チャネルブロック薬による治療の予測可能性と有効性に対する変異の影響について説明します。

In the past two decades, mutations in cardiac ion channels have been shown to underlie a number of rare inherited cardiac arrhythmias. Defects in cardiac Na(+) channels can disrupt channel gating and cause electrical abnormalities that increase susceptibility to cardiac arrhythmia. Dozens of mutations have been identified in the gene SCN5A, which encodes the alpha subunit of the cardiac Na(+) channel, and have been causally linked to a wide spectrum of cardiac arrhythmic disorders. An important step in understanding genetically based arrhythmias is to clarify the relationship between molecular defects and the disruption of the delicate balance of dynamic interactions at the cell, tissue, and organ levels. Here, we provide an overview of cardiac Na(+) channel mutations that are associated with inherited arrhythmia syndromes. We also address pros and cons of current methodologies used to understand how specific genetic defects disrupt channel-gating kinetics and underlie cardiac arrhythmia. Finally, we discuss effects of mutations on predictability and efficacy of treatment with Na(+) channel-blocking drugs.