受容体のダウンレギュレーションと脱感作は、シグナル伝達受容体の情報処理能力を高めます

背景：シグナル伝達イベントの開始に加えて、細胞表面受容体の活性化は、シグナルの持続時間を制限する調節プロセスもトリガーします。シグナル伝達の急性減衰は、リガンド誘発受容体の内在化（エンドサイトーシスダウンレギュレーション）またはリガンド誘導受容体脱感作を介して達成できます。これらの現象は、従来、受容体系が持続的なリガンド刺激の存在下で難治性状態に入る適応の文脈で見られており、それにより細胞がリガンドに過剰に回答するのを防ぎます。ここでは、表皮成長因子受容体（EGFR）およびGタンパク質結合受容体（GPCR）をモデルシステムとして使用して、それぞれ時変性リガンド刺激を解読する受容体をシグナル伝達する能力に対するダウンレギュレーションと脱感作の効果を調べます。 結果：数学モデルを使用して、ダウンレギュレーションと脱感作メカニズムが緊密で効率的な入出力結合につながり、リガンド入力の同期処理を確保できることを示します。周波数応答分析は、EGFRおよびGPCRネットワークの上流要素がローパスフィルターのように振る舞い、システムが臨界周波数を下回る入力を忠実に伝達できることを示しています。受容体のダウンレギュレーションと脱感作は、フィルター帯域幅を増加させ、それにより、受容体システムがより広い周波数範囲で入力を解読できるようにします。さらに、システム理論分析は、受容体システムが古典的な機械的過剰減衰システムに類似していることを明らかにしています。この類推により、リガンドの摂動に応答する際にシステムがより回復力を高め、システムの安定状態の安定性を改善する現象として、ダウンレギュレーションと脱感作を比phor的に説明することができます。 結論：我々の調査結果は、適応のメカニズムとして機能することに加えて、受容体のダウンレギュレーションと脱感作が時間的情報処理において重要な役割を果たすことができることを示唆しています。さらに、ここで説明するようなエンジニアリングのメタファーは、生物系の設計原則を理解する上で非常に貴重であることが証明される可能性があります。

BACKGROUND: In addition to initiating signaling events, the activation of cell surface receptors also triggers regulatory processes that restrict the duration of signaling. Acute attenuation of signaling can be accomplished either via ligand-induced internalization of receptors (endocytic downregulation) or via ligand-induced receptor desensitization. These phenomena have traditionally been viewed in the context of adaptation wherein the receptor system enters a refractory state in the presence of sustained ligand stimuli and thereby prevents the cell from over-responding to the ligand. Here we use the epidermal growth factor receptor (EGFR) and G-protein coupled receptors (GPCR) as model systems to respectively examine the effects of downregulation and desensitization on the ability of signaling receptors to decode time-varying ligand stimuli. RESULTS: Using a mathematical model, we show that downregulation and desensitization mechanisms can lead to tight and efficient input-output coupling thereby ensuring synchronous processing of ligand inputs. Frequency response analysis indicates that upstream elements of the EGFR and GPCR networks behave like low-pass filters with the system being able to faithfully transduce inputs below a critical frequency. Receptor downregulation and desensitization increase the filter bandwidth thereby enabling the receptor systems to decode inputs in a wider frequency range. Further, system-theoretic analysis reveals that the receptor systems are analogous to classical mechanical over-damped systems. This analogy enables us to metaphorically describe downregulation and desensitization as phenomena that make the systems more resilient in responding to ligand perturbations thereby improving the stability of the system resting state. CONCLUSION: Our findings suggest that in addition to serving as mechanisms for adaptation, receptor downregulation and desensitization can play a critical role in temporal information processing. Furthermore, engineering metaphors such as the ones described here could prove to be invaluable in understanding the design principles of biological systems.