アドリアマイシンによって誘発される有糸分裂死の抑制におけるp53の生存促進経路の根底にあるメカニズム

p53腫瘍抑制因子は、アポトーシスを引き起こすか、DNA損傷修復のための細胞周期の進行を停止することにより生存促進経路を誘発することにより、化学療法ストレスに反応します。ここでは、成長停止とDNA修復に関連するp53標的遺伝子のサブセットのみを活性化する温度感受性変異体であるが、アポトーシスではなく、TSP53 V143Aを安定して発現するH1299細胞を使用して、アドリアマイシン誘発ストレスに対するp53の生存促進活性を調べました。38度Cでは、細胞はアドリアマイシン誘発性G2停止から回避され、アポトーシスと有糸分裂大惨事で死亡し、CDK阻害剤によって阻害される可能性がありました。32度Cでの機能性TSP53 V143Aの活性化は、CDK1/2活性とサイクリンB1/CDK1発現の抑制をもたらしました。TSP53 V143A-H1299細胞またはHCT116細胞でのP21 WAF1発現をサイレンシングすると、有糸分裂大惨事とサイクリンB1/CDK1発現の阻害が除去されました。一緒になって、P21 WAF1は、アドリアマイシン誘発性の有糸分裂大惨事に対する腫瘍細胞を保護するために必要かつ十分であるG2チェックポイントの重要な要素であることを示します。

The p53 tumor suppressor responds to chemotherapeutic stress by triggering apoptosis or eliciting pro-survival pathway through arresting cell cycle progression for DNA damage repair. Here we examined the pro-survival activity of p53 on the adriamycin-induced stress using H1299 cells stably expressing tsp53 V143A, a temperature-sensitive mutant activating only the subset of p53 target genes related to growth arrest and DNA repair, but not apoptosis. At 38 degrees C, cells evaded from adriamycin-induced G2 arrest and died of apoptosis and mitotic catastrophe, which could be inhibited by Cdk inhibitors. Activation of functional tsp53 V143A at 32 degrees C led to suppression of Cdk1/2 activities and Cyclin B1/Cdk1 expression, cells exhibited prolonged G2 arrest, regained reproductive potential and were protected from mitotic catastrophe induced by adriamycin. Inhibition of mitotic catastrophe and Cyclin B1/Cdk1 expression was ablated upon silencing p21 Waf1 expression in tsp53 V143A-H1299 cells or in HCT116 cells. Together we show that p21 Waf1 is a key component of G2 checkpoint necessary and sufficient for protecting tumor cells against adriamycin-induced mitotic catastrophe.