マウスの神経毒に対する潜在的な解毒剤の効率を評価するための新しいパラダイム

歴史的に、シアン化物アンタゴニストのアンチドタ酸塩の効力は、解毒剤によって誘発されたシアン化物の実験LD（50）の増加として測定されました。これには、推定解毒剤による前処理後の高用量のシアン化物の使用が必要でした。私たちの機関のIACUCガイドラインは、LD（50）の決定を強く阻止しているため、動物の数を大幅に減らしてシアン化物処理動物の最大生存を可能にする新しいテストパラダイムを開発しました。シアン化物毒性の症状には、神経筋協調の破壊、つまり権利反射が含まれます。したがって、用量反応曲線を確立するために、シアン化用量の増加に伴うこの権利反射の回復に必要な時間を測定しました。その後、最小限の死亡で約1時間のこの権利反射を混乱させたシアン化物が選択されました。このパラダイムを使用して、現在のシアン化物解毒剤、すなわち、亜硝酸塩とチオ硫酸塩およびヒドロキソバラミン、および私たちが開発したいくつかの潜在的なシアン化物解毒剤を使用して、シアニド前後の評価を評価しました。これにより、生きた動物のシアン化物中毒に対する現在の解毒剤のシアニド後の有効性の評価が初めて可能になりました。さらに、一部のプロトタイプ化合物は、I.P。シアン化物に続くだけでなく、シアン化物の30分前に経口投与した場合。シアニド以前の経口効力は、そのような化合物がシアン化物にさらされる前に予防的に投与される可能性があることを示唆しています。この新しいテストパラダイムは、シアン化物に対するいくつかの新しい解毒剤の効率を評価するための強力なツールであることがわかっており、他の神経毒の推定解毒剤を評価するために等しく適用できるはずです。

Historically, antidotal potencies of cyanide antagonists were measured as increases in the experimental LD(50) for cyanide elicited by the antidotes. This required the use of high doses of cyanide following pre-treatment with the putative antidote. Since IACUC guidelines at our institutions strongly discourage LD(50) determinations: we developed a new test paradigm that allowed for maximal survival of cyanide-treated animals with greatly reduced numbers of animals. Symptoms of cyanide toxicity include disruption of neuromuscular coordination, i.e., the righting reflex. Therefore, to establish a dose-response curve, the times required for recovery of this righting reflex with increasing doses of cyanide were measured. A cyanide dose that disrupted this righting reflex for approximately 1h with minimal deaths was then selected. Using this paradigm, the current cyanide antidotes, viz., nitrite plus thiosulfate and hydroxocobalamin, as well as some potential cyanide antidotes that we developed, were evaluated pre- and post-cyanide. This allowed, for the first time, the assessment of the post-cyanide effectiveness of the current antidotes against cyanide poisoning in a live animal. In addition, some prototype compounds were found to exhibit antidotal efficacy not only when injected i.p. following cyanide, but also when administered orally 30 min before cyanide. Pre-cyanide oral efficacy suggests that such compounds have the potential of being administered prophylactically before exposure to cyanide. This new test paradigm was found to be a powerful tool for assessing the efficacies of some novel antidotes against cyanide and should be equally applicable for evaluating putative antidotes for other neurotoxins.