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自然に発生するCD4（+）CD25（+）FOXP3（+）T調節（TREG）細胞には、開発と維持のためにTCR、CD28、およびIL-2Rを介して導入された3つの異なる信号が必要です。これらの要件は、高用量IL-2の存在下でのCD3およびCD28への固体サポート結合ABSの使用に依存している、最近開発されたいくつかのvivo拡張プロトコルの基礎として機能しました。この研究では、TREG細胞がIL-2に応答して誘導性共刺激受容体4-1BBの発現を上方制御し、4-1bbリガンド（4-1BBL）の新規形式を介してこの受容体を使用した刺激を修飾したことを報告します。コアストレプトアビジン（SA-4-1BBL）の形態は、これらの細胞を3週間以内に最大110倍に拡大するのに効果的でした。拡張された細胞は、CD25、4-1BB、および膜性TGFベータを上方制御し、T細胞の増殖を抑制し、養子縁組のレシピエントへの養子縁組時の同種膵島の拒絶を防ぎました。重要なことに、SA-4-1BBLはCD4（+）CD25（ - ）Tエフェクター細胞をTreg細胞による抑制に屈折しました。4-1bbを介したシグナル伝達のこの二重関数、Treg細胞の拡大に対する存在、およびTreg細胞抑制に耐性のあるTエフェクター細胞のライセンス、およびIL-2による4-1bbのアップレギュレーションは、重要な調節メカニズムとして役立つ可能性があります抗原性課題に続く免疫恒常性の場合。SA-4-1BBLの可溶性型を使用した刺激は、自己免疫と移植における治療用途の潜在的な用途でTreg細胞を拡大するための新しいアプローチを表しています。
自然に発生するCD4（+）CD25（+）FOXP3（+）T調節（TREG）細胞には、開発と維持のためにTCR、CD28、およびIL-2Rを介して導入された3つの異なる信号が必要です。これらの要件は、高用量IL-2の存在下でのCD3およびCD28への固体サポート結合ABSの使用に依存している、最近開発されたいくつかのvivo拡張プロトコルの基礎として機能しました。この研究では、TREG細胞がIL-2に応答して誘導性共刺激受容体4-1BBの発現を上方制御し、4-1bbリガンド（4-1BBL）の新規形式を介してこの受容体を使用した刺激を修飾したことを報告します。コアストレプトアビジン（SA-4-1BBL）の形態は、これらの細胞を3週間以内に最大110倍に拡大するのに効果的でした。拡張された細胞は、CD25、4-1BB、および膜性TGFベータを上方制御し、T細胞の増殖を抑制し、養子縁組のレシピエントへの養子縁組時の同種膵島の拒絶を防ぎました。重要なことに、SA-4-1BBLはCD4（+）CD25（ - ）Tエフェクター細胞をTreg細胞による抑制に屈折しました。4-1bbを介したシグナル伝達のこの二重関数、Treg細胞の拡大に対する存在、およびTreg細胞抑制に耐性のあるTエフェクター細胞のライセンス、およびIL-2による4-1bbのアップレギュレーションは、重要な調節メカニズムとして役立つ可能性があります抗原性課題に続く免疫恒常性の場合。SA-4-1BBLの可溶性型を使用した刺激は、自己免疫と移植における治療用途の潜在的な用途でTreg細胞を拡大するための新しいアプローチを表しています。
Naturally occurring CD4(+)CD25(+)FoxP3(+) T regulatory (Treg) cells require three distinct signals transduced via TCR, CD28, and IL-2R for their development and maintenance. These requirements served as the basis for several recently developed ex vivo expansion protocols that relied on the use of solid support-bound Abs to CD3 and CD28 in the presence of high dose IL-2. We report in this study that Treg cells up-regulate the expression of inducible costimulatory receptor 4-1BB in response to IL-2, and stimulation using this receptor via a novel form of 4-1BB ligand (4-1BBL) fused to a modified form of core streptavidin (SA-4-1BBL) was effective in expanding these cells up to 110-fold within 3 wk. Expanded cells up-regulated CD25, 4-1BB, and membranous TGF-beta, suppressed T cell proliferation, and prevented the rejection of allogeneic islets upon adoptive transfer into graft recipients. Importantly, SA-4-1BBL rendered CD4(+)CD25(-) T effector cells refractive to suppression by Treg cells. This dual function of signaling via 4-1BB, vis-à-vis Treg cell expansion and licensing T effector cells resistant to Treg cell suppression, as well as the up-regulation of 4-1BB by IL-2 may serve as important regulatory mechanisms for immune homeostasis following antigenic challenge. Stimulation using a soluble form of SA-4-1BBL represents a novel approach to expand Treg cells with potential therapeutic applications in autoimmunity and transplantation.
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