重複した遺伝子の転置要素のバイアス化されたエクソン化：TIF-IA遺伝子からのレッスン

背景：イントロン転置元素の遺伝子の重複とエクソン化は、ゲノムの多様性を高める2つのメカニズムです。単一コピー遺伝子よりも、複製された遺伝子の転置元素の剥離に対する選択が少ないかどうかを調べました。 結果：転置された元素のエクソン化のゲノムワイド分析により、単一コピー遺伝子と比較して、重複した遺伝子内でのエキソウ化速度が高いことが明らかになりました。RNAポリメラーゼI転写開始因子であるTIF-IAの遺伝子は、ヒューマノイド特異的な三つ年を受けました。遺伝子の3つのコピーはすべて、1つのコピーのみがTIF-IAタンパク質を生成する能力を保持しています。TIF-IAのトリプリケーションの前に、ALU要素が最初のイントロンに挿入されました。非タンパク質のコーディングコピーの1つでは、このALUは継承されています。遺伝子の重複の1つでの剥離につながる単一の点変異を特定しました。この突然変異をTIF-IAコーディングコピーに導入すると、エキソウ化が活性化され、タンパク質コーディングmRNAのレベルが大幅に低下しました。正常なヒト細胞では、非常に低いレベルのエクソウミングが検出されました。しかし、この剥離は評価されたほとんどの白血病細胞株で豊富でしたが、これらの癌細胞では、正常細胞と比較してゲノム配列は変化しません。 結論：エクソンとしてのTIF-IA遺伝子内のALU要素の定義は、特定のタイプの癌に制限されています。要素は正常なヒト細胞では免罪されていません。これらの結果は、遺伝子の重複と代替スプライシングとの間の微妙な相互作用と、遺伝的革新につながる分子進化メカニズムの理解をさらに理解します。これは、そのような制約のない重複遺伝子を備えた単一コピー遺伝子の末尾化に対する精製選択の存在を意味します。

BACKGROUND: Gene duplication and exonization of intronic transposed elements are two mechanisms that enhance genomic diversity. We examined whether there is less selection against exonization of transposed elements in duplicated genes than in single-copy genes. RESULTS: Genome-wide analysis of exonization of transposed elements revealed a higher rate of exonization within duplicated genes relative to single-copy genes. The gene for TIF-IA, an RNA polymerase I transcription initiation factor, underwent a humanoid-specific triplication, all three copies of the gene are active transcriptionally, although only one copy retains the ability to generate the TIF-IA protein. Prior to TIF-IA triplication, an Alu element was inserted into the first intron. In one of the non-protein coding copies, this Alu is exonized. We identified a single point mutation leading to exonization in one of the gene duplicates. When this mutation was introduced into the TIF-IA coding copy, exonization was activated and the level of the protein-coding mRNA was reduced substantially. A very low level of exonization was detected in normal human cells. However, this exonization was abundant in most leukemia cell lines evaluated, although the genomic sequence is unchanged in these cancerous cells compared to normal cells. CONCLUSION: The definition of the Alu element within the TIF-IA gene as an exon is restricted to certain types of cancers; the element is not exonized in normal human cells. These results further our understanding of the delicate interplay between gene duplication and alternative splicing and of the molecular evolutionary mechanisms leading to genetic innovations. This implies the existence of purifying selection against exonization in single copy genes, with duplicate genes free from such constrains.