MTOR複合体1（MTORC1）リプレッサーREDD1の迅速な回転率とタンパク質合成の阻害後のMTORC1シグナル伝達の活性化

MTORC1は、ラパマイシン（MTOR）の哺乳類標的といくつかの調節タンパク質を含むタンパク質の複合体です。細胞の成長と増殖を刺激するように作用するさまざまなホルモン（インスリンなど）と栄養素（アミノ酸など）によって活性化され、細胞の成長を減らすために作用するホルモン（例：グルココルチコイド）によって抑制されます。不思議なことに、MTORC1シグナル伝達は、mRNA翻訳伸長または遺伝子転写のいずれかに作用するタンパク質合成の阻害剤によって活性化されることが急速に（例えば1〜2時間以内）と報告されています。ただし、MTORC1の活性化の基礎は十分に描写されていません。本研究では、mTORC1シグナル伝達は、mRNA翻訳の開始段階または伸長期のいずれかの阻害に応じて活性化されることがわかった。MTORC1シグナル伝達の変化は、TRB3またはTSC2の発現ではなく、MTORC1リプレッサーであるRedd1の発現の変化に反比例していました。さらに、MTORC1シグナル伝達のシクロヘキシミド誘発性の増加は、RedD1を欠く細胞で有意に減衰し、RedD1が応答に不可欠な役割を果たしていることを示しています。最後に、RedD1の半減期は5分以内と推定されました。全体として、結果は、タンパク質合成の阻害が急速な分解のためにRedD1タンパク質の喪失につながるモデルと一致しており、その後RedD1発現が減少し、その後MTORC1活性の再抑制につながります。

mTORC1 is a complex of proteins that includes the mammalian target of rapamycin (mTOR) and several regulatory proteins. It is activated by a variety of hormones (e.g. insulin) and nutrients (e.g. amino acids) that act to stimulate cell growth and proliferation and repressed by hormones (e.g. glucocorticoids) that act to reduce cell growth. Curiously, mTORC1 signaling is reported to be rapidly (e.g. within 1-2 h) activated by inhibitors of protein synthesis that act on either mRNA translation elongation or gene transcription. However, the basis for the mTORC1 activation has not been satisfactorily delineated. In the present study, mTORC1 signaling was found to be activated in response to inhibition of either the initiation or elongation phases of mRNA translation. Changes in mTORC1 signaling were inversely proportional to alterations in the expression of the mTORC1 repressor, REDD1, but not the expression of TRB3 or TSC2. Moreover the cycloheximide-induced increase in mTORC1 signaling was significantly attenuated in cells lacking REDD1, showing that REDD1 plays an integral role in the response. Finally, the half-life of REDD1 was estimated to be 5 min or less. Overall, the results are consistent with a model in which inhibition of protein synthesis leads to a loss of REDD1 protein because of its rapid degradation, and in part reduced REDD1 expression subsequently leads to de-repression of mTORC1 activity.