人間の経口クリアランスの予測：アロメトリーでどのくらい近づくことができますか？

背景：経口クリアランス（CL/F）は、重要な薬物動態パラメーターであり、人間の最初の研究のための安全で許容できる用量の選択において重要な役割を果たします。医薬品産業全体で、多くの薬物が経口経路を介して投与されます。ただし、経口薬物動態パラメーターの予測のための公開されたスケーリング研究はほんの一握りです。 方法：ヒトCLの予測のために、単純なアロメトリー（SA）、指数のルール、Unbound CL/Fアプローチ、および非結合画分修正インターセプト法（FCIM）の4つの異なるアロメトリックアプローチの予測性能を評価しました。/Fおよびプラズマ濃度時間曲線（AUC）の下の口腔領域。ジョンソンとジョンソンの薬物化学的および薬物動態特性をカバーするジョンソンの薬学研究開発で開発された24の化合物が選択されました。CL/Fはこれらのアプローチを使用して予測され、次に、予測されたCL/Fを使用して経口AUCを推定しました。 結果：この研究の結果は、CL/Fと口頭AUCの最も成功した予測が、指数の規則に基づく補正因子としての最大寿命のポテンシャルまたは脳の体重と組み合わせて、非結合CL/Fアプローチを使用して得られたことを示しました。。また、SAの指数が0.5〜1.2の間に、Unbound CL/Fアプローチがより良い予測を与えたことを観察しました。ただし、FCIMは、SAの指数が0.50または> 1.2である場合、選択の方法であるように見えました。 結論：全体として、SAの指数に基づいてアロメトリックアプローチを選択することにより、化合物の79％と83％の観測値の2倍以内にCL/Fと経口AUCを予測することができました。

BACKGROUND: Oral clearance (CL/F) is an important pharmacokinetic parameter and plays an important role in the selection of a safe and tolerable dose for first-in-human studies. Throughout the pharmaceutical industry, many drugs are administered via the oral route; however, there are only a handful of published scaling studies for the prediction of oral pharmacokinetic parameters. METHODS: We evaluated the predictive performances of four different allometric approaches -- simple allometry (SA), the rule of exponents, the unbound CL/F approach, and the unbound fraction corrected intercept method (FCIM) -- for the prediction of human CL/F and the oral area under the plasma concentration-time curve (AUC). Twenty-four compounds developed at Johnson and Johnson Pharmaceutical Research and Development, covering a wide range of physicochemical and pharmacokinetic properties, were selected. The CL/F was predicted using these approaches, and the oral AUC was then estimated using the predicted CL/F. RESULTS: The results of this study indicated that the most successful predictions of CL/F and the oral AUC were obtained using the unbound CL/F approach in combination with the maximum lifespan potential or the brain weight as correction factors based on the rule of exponents. We also observed that the unbound CL/F approach gave better predictions when the exponent of SA was between 0.5 and 1.2. However, the FCIM seemed to be the method of choice when the exponent of SA was <0.50 or >1.2. CONCLUSIONS: Overall, we were able to predict CL/F and the oral AUC within 2-fold of the observed value for 79% and 83% of the compounds, respectively, by selecting the allometric approaches based on the exponents of SA.