FOXO転写因子は、タンパク質ホスファターゼを阻害することにより、Aktを活性化し、心臓のインスリンシグナル伝達を減衰させる

インスリン抵抗性とメタボリックシンドロームは、公衆衛生の問題を急速に拡大しています。PI3K/AKT経路を介して作用すると、インスリンおよびインスリン様成長因子-1（IGF-1）は、多くの生理学的機能に重要な高度に保存されたタンパク質のクラスであるFOXO転写因子を不活性化します。しかし、Foxoがインスリンの下流の標的であるとしても、Foxo因子は、インスリンの感受性とグルコース代謝を支配する上流のシグナル伝達要素も制御します。ここでは、心筋細胞におけるFOXO1またはFOXO3の持続的な活性化がAKTリン酸化とキナーゼ活性の基礎レベルを増加させることを報告します。FOXO活性化AKTは、FOXOと直接相互作用し、リン酸化し、フィードバック抑制を提供します。Foxo因子は心筋細胞カルシニューリン（PP2B）活性を減衰させることを以前に報告しました。現在、カルシニューリンがAKTと複合体を形成し、カルシニューリンの阻害がAKTリン酸化を促進することを示しています。さらに、FOXO活性はタンパク質ホスファターゼ2A（PP2A）を抑制し、AKT-PP2AとAKT-カルシヌリンの相互作用を破壊します。AKT-PP2A/B相互作用とホスファターゼ活性の抑制は、少なくとも部分的には、AKTリン酸化とキナーゼ活性のFOXO依存性の増加に貢献します。SIRT1の活性化因子であるレスベラトロールは、FOXO1の転写活性を増加させ、心臓のAktリン酸化を引き起こします。重要なことに、AKT活性のFOXOを介した増加は、AKTのリン酸化の減少、GLUT4の膜転座の減少、およびインスリン誘導のグルコース取り込みの減少によって顕在化するように、インスリンシグナル伝達を減少させます。また、FOXO3をコードする遺伝子の不活性化は、インスリン依存性のAktリン酸化を促進します。総合すると、この研究は、FOXO活性の変化が、タンパク質ホスファターゼの阻害を介した心筋細胞のインスリンシグナル伝達に用量応答性の抑制効果があることを示しています。

Insulin resistance and metabolic syndrome are rapidly expanding public health problems. Acting through the PI3K/Akt pathway, insulin and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) inactivate FoxO transcription factors, a class of highly conserved proteins important in numerous physiological functions. However, even as FoxO is a downstream target of insulin, FoxO factors also control upstream signaling elements governing insulin sensitivity and glucose metabolism. Here, we report that sustained activation of either FoxO1 or FoxO3 in cardiac myocytes increases basal levels of Akt phosphorylation and kinase activity. FoxO-activated Akt directly interacts with and phosphorylates FoxO, providing feedback inhibition. We reported previously that FoxO factors attenuate cardiomyocyte calcineurin (PP2B) activity. We now show that calcineurin forms a complex with Akt and inhibition of calcineurin enhances Akt phosphorylation. In addition, FoxO activity suppresses protein phosphatase 2A (PP2A) and disrupts Akt-PP2A and Akt-calcineurin interactions. Repression of Akt-PP2A/B interactions and phosphatase activities contributes, at least in part, to FoxO-dependent increases in Akt phosphorylation and kinase activity. Resveratrol, an activator of Sirt1, increases the transcriptional activity of FoxO1 and triggers Akt phosphorylation in heart. Importantly, FoxO-mediated increases in Akt activity diminish insulin signaling, as manifested by reduced Akt phosphorylation, reduced membrane translocation of Glut4, and decreased insulin-triggered glucose uptake. Also, inactivation of the gene coding for FoxO3 enhances insulin-dependent Akt phosphorylation. Taken together, this study demonstrates that changes in FoxO activity have a dose-responsive repressive effect on insulin signaling in cardiomyocytes through inhibition of protein phosphatases, which leads to altered Akt activation, reduced insulin sensitivity, and impaired glucose metabolism.