コルタギン：選択的CRF受容体サブタイプ1アゴニストの行動および自律機能

皮質抑制剤放出因子（CRF）は、神経内分泌、自律神経、およびストレス反応に関連する行動プロセスの神経ペプチドと媒介成分です。哺乳類の脳で特定された2つの受容体サブタイプであるCRF受容体サブタイプ1（CRF1）およびCRF2は、これらのプロセスを示差的に調節することが示唆されています。選択的CRF化合物とトランスジェニックモデルを使用したこれらの受容体の操作により、ほとんどの研究では、CRF1の中心活性化によるストレス応答の明確な増強が明らかになりました。ただし、CRF1に限定されたCRFの薬理学的活性化は、選択的なペプチド化合物の利用可能性によって制限されています。最近、非常に選択的なCRF1アゴニストであるコルタギンが開発されました。それは、Ovine CRF、Sauvagine、およびHuman/Rat CRFのキメラの中間配列から、CRF1（IC（50）<5 nm）とCRF2に対する非常に低い結合好みを持つ非常に溶解性のペプチドに合成されました（IC（50）> 500 nm）。CRF結合タンパク質（IC（50）> 1,000 nm）の親和性は、コルタジンペプチド配列の位置21にグルタミン酸残基を添加することで廃止できます。コルタギンは最近、高架プラス隣接（EPM）、強制水泳テスト（FST）、ホームキャージ、およびラット暴露試験（RET）を含む、さまざまな前臨床行動モデルでテストされています。EPMとFSTの予備的な特性評価は、この化合物がそれぞれ不安定性および抗うつ薬のような効果を引き出すことを示唆しました。行動のさまざまな要素を標的とするホームケージとRETでの追加のテストは、コルタジンのより強力な不安発生プロファイルに向けられます。このレビューでは、行動の調査結果とこれらの効果を測定するために使用されるテストについて説明します。最後に、心拍数と心拍数の変動の調節におけるCRF1の関与をサポートするコルタギンの中心注射によって得られた自律的な活性化の予備的な発見についても議論します。

Corticotropin-releasing factor (CRF) is a neuropeptide and mediating component of neuroendocrine, autonomic, and behavioral processes associated with the stress response. The two receptor subtypes identified in the mammalian brain, CRF receptor subtype 1 (CRF1) and CRF2, are suggested to differentially modulate these processes. Manipulation of these receptors with selective CRF compounds and transgenic models has revealed, in most studies, a clear potentiation of the stress response through central activation of CRF1. However, pharmacological activation of CRF restricted to CRF1 has been limited by the availability of selective peptidic compounds. Recently, a highly selective CRF1 agonist, cortagine, has been developed. It was synthesized from chimeric intermediate sequences of ovine CRF, sauvagine, and human/rat CRF into a highly soluble peptide with strong affinity for CRF1 (IC(50) < 5 nM) and a very low binding preference for CRF2 (IC(50) > 500 nM). Affinity for the CRF binding protein (IC(50) > 1,000 nM) can be abolished by the addition of a glutamate residue on position 21 of the cortagine peptide sequence. Cortagine has recently been tested in a variety of preclinical models of behavior including the elevated-plus-maze (EPM), forced swim test (FST), homecage, and rat exposure test (RET). Preliminary characterization in the EPM and FST suggested that this compound elicits anxiogenic and antidepressant-like effects, respectively. Additional testing in the homecage and RET, which targets various elements of behavior, directs to a more potent anxiogenic profile of cortagine. In this review, we discuss the behavioral findings and the tests used to measure these effects. Finally, we also discuss preliminary findings of autonomic activation obtained by central injection of cortagine that support CRF1 involvement in the modulation of heart rate and heart rate variability.