axin1とaxin2はTGF-によって調節され、TGFおよびWNTシグナル伝達経路の間のクロストークを媒介します

軟骨内骨形成中の軟骨細胞の成熟は、成熟を促進または阻害する多くのシグナルによって調節されます。これらの中で、2つのよく研究されたシグナル伝達経路が軟骨細胞の成熟の調節に重要な役割を果たします：変換成長因子ベータ（TGF-ベータ）/SMAD3シグナル伝達は、軟骨細胞成熟の速度を遅らせますが、ウィングレス/INT-1関連（WNT）/ベータ - カテニンシグナル伝達は、軟骨細胞の成熟率を高めます。Axin1とAxin2は機能的に同等であり、Wnt/Beta-Cateninシグナル伝達を阻害し、TGF-BETAシグナル伝達を刺激することが示されています。ここでは、wnt3aが負のフィードバックループでaxin2を刺激しますが、TGF-betaはaxin1とaxin2の両方の発現を抑制し、ベータカテニンシグナル伝達を刺激することを示します。Axin2 - / - 軟骨細胞では、TGF-BETA治療は、野生型軟骨細胞と比較してベータカテニンレベルの持続的な増加をもたらします。対照的に、Axinの過剰発現は、ベータカテニンの過剰発現中にTGF-BETAシグナル伝達を促進し、TGFベータのSMAD3感受性レポーターを誘導する能力を阻害しました。最後に、axinの抑制は、Smad3 - / - 軟骨細胞に効果がないため、Smad3依存性です。全体として、これらの発見は、軸がWNT/ベータカテニンとTGFベータ/SMAD経路の間の信号を統合するように作用することを示しています。TGF-betaによる抑制Axin1およびAxin2発現はTGF-betaシグナル伝達を減少させ、Wnt/ベータカテニンシグナル伝達を促進するため、全体的な効果は、TGFベータからWnt/ベータカテニンシグナル伝達へのシフトと軟骨細胞成熟の加速です。

Chondrocyte maturation during endochondral bone formation is regulated by a number of signals that either promote or inhibit maturation. Among these, two well-studied signaling pathways play crucial roles in modulating chondrocyte maturation: transforming growth factor-beta (TGF-beta)/Smad3 signaling slows the rate of chondrocyte maturation, while Wingless/INT-1-related (Wnt)/beta-catenin signaling enhances the rate of chondrocyte maturation. Axin1 and Axin2 are functionally equivalent and have been shown to inhibit Wnt/beta-catenin signaling and stimulate TGF-beta signaling. Here we show that while Wnt3a stimulates Axin2 in a negative feedback loop, TGF-beta suppresses the expression of both Axin1 and Axin2 and stimulates beta-catenin signaling. In Axin2 -/- chondrocytes, TGF-beta treatment results in a sustained increase in beta-catenin levels compared to wild-type chondrocytes. In contrast, overexpression of Axin enhanced TGF-beta signaling while overexpression of beta-catenin inhibited the ability of TGF-beta to induce Smad3-sensitive reporters. Finally, the suppression of the Axins is Smad3-dependent since the effect is absent in Smad3 -/- chondrocytes. Altogether these findings show that the Axins act to integrate signals between the Wnt/beta-catenin and TGF-beta/Smad pathways. Since the suppression Axin1 and Axin2 expression by TGF-beta reduces TGF-beta signaling and enhances Wnt/beta-catenin signaling, the overall effect is a shift from TGF-beta toward Wnt/beta-catenin signaling and an acceleration of chondrocyte maturation.