エメチンは、タンパク質ホスファターゼ1依存性メカニズムを介してBcl-Xの代替スプライシングを調節します

BCL-X遺伝子のエクソン2は、抗アポトーシススプライスバリアントBCl-XLとは対照的に、BCL-XSスプライスバリアントがアポトーシスを促進する代替スプライシングを受けます。この研究では、Bcl-Xのpre-mRNAの代替スプライシングの調節をエメチンに応答して調べました。さまざまなタイプの癌細胞の治療エメチンジヒドロ塩化物は、用量依存的および時間依存的にBcl-XSのmRNAレベルの付随的な増加とともに、Bcl-XL mRNAのレベルをダウンレギュレートしました。タンパク質ホスファターゼ1（PP1）およびタンパク質ホスファターゼ2A（PP2A）の阻害剤であるカリクリンAによる前処理は、細胞内のPP2Aの特異的阻害剤であるオカダ酸とは対照的に、エメチン誘発性の代替スプライシングをブロックし、PP1を介したメカニズムを示しました。Emetineに応じてBcl-2ファミリーのメンバーのRNAスプライシングの調節に関する私たちの発見は、癌治療の潜在的な標的を示しています。

Exon 2 of the Bcl-x gene undergoes alternative splicing in which the Bcl-xS splice variant promotes apoptosis in contrast to the anti-apoptotic splice variant Bcl-xL. In this study, the regulation of the alternative splicing of pre-mRNA of Bcl-x was examined in response to emetine. Treatment of different types of cancer cells with emetine dihydrochloride downregulated the level of Bcl-xL mRNA with a concomitant increase in the mRNA level of Bcl-xS in a dose- and time-dependent manner. Pretreatment with calyculin A, an inhibitor of protein phosphatase 1 (PP1) and protein phosphatase 2A (PP2A), blocked emetine-induced alternative splicing in contrast to okadaic acid, a specific inhibitor of PP2A in cells, demonstrating a PP1-mediated mechanism. Our finding on the regulation of RNA splicing of members of the Bcl-2 family in response to emetine presents a potential target for cancer treatment.