サイクリン依存性キナーゼ阻害剤P21（/WAF1/CIP1）によるクルクミン誘発細胞周期停止とアポトーシスの結合

最近、クルクミンは、ミトコンドリアおよびカスパーゼの活性化へのBAX転座を通じて前立腺癌細胞のアポトーシスを誘導し、TRAILの治療可能性を高めることを示しました。しかし、成長停止を引き起こす分子メカニズムは十分に理解されていません。前立腺がんのアンドロゲン感受性LNCAPおよびアンドロゲンに依存しないPC-3細胞におけるクルクミン誘発細胞周期停止の分子メカニズムを研究しました。両方の細胞株をクルクミンで治療すると、G1/S相での細胞周期停止が生じ、この細胞周期停止の後にアポトーシスの誘導が続きます。クルクミンは、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害剤p16（/ink4a）、p21（/waf1/cip1）およびp27（/kip1）の発現を誘導し、サイクリンEおよびサイクリンD1の発現、およびレチノブラストーマの高リン性酸化（RB rbの発現を阻害しました。）タンパク質。26個のプロテアソームの阻害剤であるラクタサイスチンは、サイクリンD1およびサイクリンEタンパク質のクルクミン誘発ダウンレギュレーションをブロックし、翻訳後のレベルでの調節を示唆しています。クルクミンによるサイクリンD1およびサイクリンEの抑制は、PRBタンパク質のCDKを介したリン酸化を阻害する可能性があります。siRNAによるp21（/WAF1/CIP1）の阻害は、クルクミン誘発アポトーシスをブロックし、細胞周期とアポトーシスの間のリンクを確立します。クルクミンのこれらの効果は、増殖停止と細胞周期制御の破壊をもたらします。私たちの研究は、クルクミンがヒト前立腺癌の化学予防剤として開発できることを示唆しています。

We have recently shown that curcumin induces apoptosis in prostate cancer cells through Bax translocation to mitochondria and caspase activation, and enhances the therapeutic potential of TRAIL. However, the molecular mechanisms by which it causes growth arrest are not well-understood. We studied the molecular mechanism of curcumin-induced cell cycle arrest in prostate cancer androgen-sensitive LNCaP and androgen-insensitive PC-3 cells. Treatment of both cell lines with curcumin resulted in cell cycle arrest at G1/S phase and that this cell cycle arrest is followed by the induction of apoptosis. Curcumin induced the expression of cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors p16(/INK4a), p21(/WAF1/CIP1) and p27(/KIP1), and inhibited the expression of cyclin E and cyclin D1, and hyperphosphorylation of retinoblastoma (Rb) protein. Lactacystin, an inhibitor of 26 proteasome, blocks curcumin-induced down-regulation of cyclin D1 and cyclin E proteins, suggesting their regulation at level of posttranslation. The suppression of cyclin D1 and cyclin E by curcumin may inhibit CDK-mediated phosphorylation of pRb protein. The inhibition of p21(/WAF1/CIP1) by siRNA blocks curcumin-induced apoptosis, thus establishing a link between cell cycle and apoptosis. These effects of curcumin result in the proliferation arrest and disruption of cell cycle control leading to apoptosis. Our study suggests that curcumin can be developed as a chemopreventive agent for human prostate cancer.