ミダゾラムおよびその他のベンゾジアゼピン

ベンゾジアゼピンの作用は、ガンマアミノ酪酸（GABA）によって媒介される神経阻害の増強によるものです。ベンゾジアゼピンの実質的にすべての効果は、中枢神経系のイオノトロピックGABA（a）受容体に対する作用に起因します。ベンゾジアゼピンはGABA（a）受容体を直接活性化しませんが、GABAが必要です。ベンゾジアゼピンの主な効果は、鎮静、催眠術、不安の減少、中央媒介性筋弛緩、抗魅力的活性です。中枢神経系での作用に加えて、ベンゾジアゼピンは用量依存性換気抑制効果を持ち、また、全身性血管抵抗性の減少の結果として、動脈血圧のわずかな低下と心拍数の増加を引き起こします。臨床麻酔で広く使用されている4つのベンゾジアゼピンは、アゴニストのミダゾラム、ジアゼパム、ロラゼパムと拮抗薬のフルマゼニルです。ミダゾラム、ジアゼパム、フルマゼニルは、シトクロムP450（CYP）酵素とグルクロニドコンジュゲーションによって代謝されますが、ロラゼパムはグルクロニドの結合を直接受けることによって代謝されます。CYP3A4は、ミダゾラムとジアゼパムの両方の生体内変化において重要です。CYP2C19は、ジアゼパムの生体内変化において重要です。肝臓および腎機能障害は、ロラゼパムの薬物動態にわずかな影響しかありませんが、臨床麻酔で使用される他のベンゾジアゼピンの除去を遅くします。すべてのベンゾジアゼピンの作用期間は、投与の期間に強く依存しています。臨床研究とコンピューターシミュレーションに基づいて、Midazolamはロラゼパムとジアゼパムがそれに続いて最短の回復プロファイルを持っています。CYP酵素によって代謝されるミダゾラムとジアゼパムは、CYP3A4および2C19の阻害剤および誘導者と多くの臨床的に重要な相互作用を持っています。薬物動態相互作用に加えて、ベンゾジアゼピンは他の催眠術やオピオイドと相乗的な相互作用を持っています。ミダゾラム、ジアゼパム、ロラゼパムは、鎮静にもある程度も麻酔の誘導と維持にも広く使用されています。フルマゼニルは、ベンゾジアゼピン誘発鎮静を逆転させるだけでなく、ベンゾジアゼピンの過剰摂取を診断または治療するのに非常に役立ちます。

The actions of benzodiazepines are due to the potentiation of the neural inhibition that is mediated by gamma-aminobutyric acid (GABA). Practically all effects of the benzodiazepines result from their actions on the ionotropic GABA(A) receptors in the central nervous system. Benzodiazepines do not activate GABA(A) receptors directly but they require GABA. The main effects of benzodiazepines are sedation, hypnosis, decreased anxiety, anterograde amnesia, centrally mediated muscle relaxation and anti-convulsant activity. In addition to their action on the central nervous system, benzodiazepines have a dose-dependent ventilatory depressant effect and they also cause a modest reduction in arterial blood pressure and an increase in heart rate as a result of a decrease of systemic vascular resistance. The four benzodiazepines, widely used in clinical anaesthesia, are the agonists midazolam, diazepam and lorazepam and the antagonist flumazenil. Midazolam, diazepam and flumazenil are metabolized by cytochrome P450 (CYP) enzymes and by glucuronide conjugation whereas lorazepam directly undergoes glucuronide conjugation. CYP3A4 is important in the biotransformation of both midazolam and diazepam. CYP2C19 is important in the biotransformation of diazepam. Liver and renal dysfunction have only a minor effect on the pharmacokinetics of lorazepam but they slow down the elimination of the other benzodiazepines used in clinical anaesthesia. The duration of action of all benzodiazepines is strongly dependent on the duration of their administration. Based on clinical studies and computer simulations, midazolam has the shortest recovery profile followed by lorazepam and diazepam. Being metabolized by CYP enzymes, midazolam and diazepam have many clinically significant interactions with inhibitors and inducers of CYP3A4 and 2C19. In addition to pharmacokinetic interactions, benzodiazepines have synergistic interactions with other hypnotics and opioids. Midazolam, diazepam and lorazepam are widely used for sedation and to some extent also for induction and maintenance of anaesthesia. Flumazenil is very useful in reversing benzodiazepine-induced sedation as well as to diagnose or treat benzodiazepine overdose.