Schnyder結晶性角膜ジストロフィーを持つ14の家族の遺伝分析は、UBIAD1タンパク質機能の手がかりを明らかにしています

Schnyder結晶性角膜ジストロフィー（SCCD）は、コレステロールとリン脂質の異常な沈着に起因する進行性角膜の不透明化を特徴とするまれな常染色体優性疾患です。最近、染色体1p36のUBIAD1遺伝子上の6つの異なる変異がSCCDを引き起こすことがわかった。この記事の目的は、SCCDの突然変異スペクトルをさらに特徴付け、UBIAD1タンパク質活性の構造的および機能的結果を特定することです。DNAシーケンスは、14のSCCDファミリーから36人の個人のサンプルで実行されました。影響を受けた個人の1人はアフリカ系アメリカ人であり、SCCDはこの民族グループで以前に報告されていません。私たちは、30人の影響を受けた人と6人の影響を受けていない個人の14の家族すべてでUBIAD1変異を特定しました。8つの異なるUBIAD1変異、5つの新規（Exon 1のL121F、D118G、およびS171P、Exon 2のG186RおよびD236E）が同定されました。罹患者と影響を受けていない個人の両方のDNAサンプルを持つ4つの家族であるD118G、G186R、T175I、およびG177R変異はSCCDと同種化されました。以前のレポートと組み合わせて、N102S変異を有する10人（ここで報告された5人を含む）を持つ20の無関係な家族のUBIAD1の遺伝的変異を特定しました。結果は、影響を受けた家族が白人とアジアの個人を含む無関係であったため、N102が突然変異のホットスポットである可能性があることを示唆しています。顕著なびまん性角膜hazeを示したT175I変異を除き、遺伝子型の表現型相関はありませんでした。タンパク質分析により、UBIAD1機能、リガンド結合、およびApo Eのような結合パートナーとの相互作用に影響を与える可能性のあるSCCD変異の構造的および機能的意味合いが明らかになりました。

Schnyder crystalline corneal dystrophy (SCCD) is a rare autosomal dominant disease characterized by progressive corneal opacification resulting from abnormal deposition of cholesterol and phospholipids. Recently, six different mutations on the UBIAD1 gene on chromosome 1p36 were found to result in SCCD. The purpose of this article is to further characterize the mutation spectrum of SCCD and identify structural and functional consequences for UBIAD1 protein activity. DNA sequencing was performed on samples from 36 individuals from 14 SCCD families. One affected individual was African American and SCCD has not been previously reported in this ethnic group. We identified UBIAD1 mutations in all 14 families which had 30 affected and 6 unaffected individuals. Eight different UBIAD1 mutations, 5 novel (L121F, D118G, and S171P in exon 1, G186R and D236E in exon 2) were identified. In four families with DNA samples from both affected and unaffected individuals, the D118G, G186R, T175I, and G177R mutations cosegregated with SCCD. In combination with our previous report, we have identified the genetic mutation in UBIAD1 in 20 unrelated families with 10 (including 5 reported here), having the N102S mutation. The results suggest that N102S may be a mutation hot spot because the affected families were unrelated including Caucasian and Asian individuals. There was no genotype phenotype correlation except for the T175I mutation which demonstrated prominent diffuse corneal haze, typically without corneal crystals. Protein analysis revealed structural and functional implications of SCCD mutations which may affect UBIAD1 function, ligand binding and interaction with binding partners, like apo E.