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5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）（5-HT）は、気分、食欲、血行力学、胃腸（GI）感覚、分泌、運動性の変調を含む中央および末梢機能の両方を備えた神経伝達物質です。その合成は、酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（TPH）によって開始されます。TPHの2つのアイソフォームが発見されています。TPH1は、主に胃腸管の腸内細胞で発現し、神経細胞でのみ発現するTPH2です。TPH1を欠くマウスには、脳の正常なレベルを維持しながら、血液および消化管に5-HTがほとんど含まれていません。Gi 5-HTは正常および病態生理学で重要な役割を果たすことが知られているため、GI 5-HTの生合成を選択的に阻害する新規化合物を発見および特性化することに着手しました。ここでは、生化学と細胞ベースのアッセイの両方でTPH活性に強力なこれらの阻害剤の2つのシリーズについて説明します。このクラスの化合物は、GIセロトニン産生に対する薬物動態および薬力学的効果に関してユニークな特性を持っています。TPH1ノックアウトの結果と同様に、これらのTPH阻害剤は、脳5-HTレベルに影響を与えることなく、マウスGIトラクトの5-HTレベルを選択的に低下させる能力を持っています。さらに、化学療法誘発eMesisのフェレットモデルにこれらの化合物を投与すると、腸のセロトニンレベルの適度な減少と催吐反応が低下しました。これらの発見は、GI特異的TPH阻害剤が、化学療法誘発性覚書や過敏性腸症候群など、GIセロトニン作動性系の調節不全に関連するさまざまな胃腸障害の新規治療を提供する可能性があることを示唆しています。
5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）（5-HT）は、気分、食欲、血行力学、胃腸（GI）感覚、分泌、運動性の変調を含む中央および末梢機能の両方を備えた神経伝達物質です。その合成は、酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（TPH）によって開始されます。TPHの2つのアイソフォームが発見されています。TPH1は、主に胃腸管の腸内細胞で発現し、神経細胞でのみ発現するTPH2です。TPH1を欠くマウスには、脳の正常なレベルを維持しながら、血液および消化管に5-HTがほとんど含まれていません。Gi 5-HTは正常および病態生理学で重要な役割を果たすことが知られているため、GI 5-HTの生合成を選択的に阻害する新規化合物を発見および特性化することに着手しました。ここでは、生化学と細胞ベースのアッセイの両方でTPH活性に強力なこれらの阻害剤の2つのシリーズについて説明します。このクラスの化合物は、GIセロトニン産生に対する薬物動態および薬力学的効果に関してユニークな特性を持っています。TPH1ノックアウトの結果と同様に、これらのTPH阻害剤は、脳5-HTレベルに影響を与えることなく、マウスGIトラクトの5-HTレベルを選択的に低下させる能力を持っています。さらに、化学療法誘発eMesisのフェレットモデルにこれらの化合物を投与すると、腸のセロトニンレベルの適度な減少と催吐反応が低下しました。これらの発見は、GI特異的TPH阻害剤が、化学療法誘発性覚書や過敏性腸症候群など、GIセロトニン作動性系の調節不全に関連するさまざまな胃腸障害の新規治療を提供する可能性があることを示唆しています。
5-Hydroxytryptamine (serotonin) (5-HT) is a neurotransmitter with both central and peripheral functions, including the modulation of mood, appetite, hemodynamics, gastrointestinal (GI) sensation, secretion, and motility. Its synthesis is initiated by the enzyme tryptophan hydroxylase (TPH). Two isoforms of TPH have been discovered: TPH1, primarily expressed in the enterochromaffin cells of the gastrointestinal tract, and TPH2, expressed exclusively in neuronal cells. Mice lacking Tph1 contain little to no 5-HT in the blood and GI tract while maintaining normal levels in the brain. Because GI 5-HT is known to play important roles in normal and pathophysiology, we set out to discover and characterize novel compounds that selectively inhibit biosynthesis of GI 5-HT. Here, we describe two of a series of these inhibitors that are potent for TPH activity both in biochemical and cell-based assays. This class of compounds has unique properties with respect to pharmacokinetic and pharmacodynamic effects on GI serotonin production. Similar to the Tph1 knockout results, these TPH inhibitors have the ability to selectively reduce 5-HT levels in the murine GI tract without affecting brain 5-HT levels. In addition, administration of these compounds in a ferret model of chemotherapy-induced emesis caused modest reductions of intestinal serotonin levels and a decreased emetic response. These findings suggest that GI-specific TPH inhibitors may provide novel treatments for various gastrointestinal disorders associated with dysregulation of the GI serotonergic system, such as chemotherapy-induced emesis and irritable bowel syndrome.
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