健康な被験者におけるアロプリノールとプロベネシドの間の薬物動態および薬力学的相互作用

背景と目的：アロプリノールとプロベネシドとの併用療法は、アロプリノール単独に十分に反応しない患者の外傷を治療するために使用されます。ただし、これらの薬物間の潜在的な相互作用は体系的に調査されていません。この研究の目的は、健康な被験者に単独で組み合わせて投与すると、オキシプリノール（アロプリノールの活性代謝産物）とプロベネシドの薬物動態と低尿症効果を調査することでした。 方法：12人の健康な成人で、非盲検、無作為化、3方向クロスオーバー臨床試験が実施されました。被験者は、アロプリノール（1日2回150 mg）、プロベネシド（1日2回500 mg）、または両方の薬物での併用療法で7日間治療を受けるために無作為化され、治療間の7日間のウォッシュアウト期間を伴いました。静脈血サンプルは、オキシプリノールおよび/またはプロベネシド濃度の測定のために、投与量後に1、2、3、4、6、8、10、12時間前に事前に（0時間）、1、2、3、4、6、8、10、および12時間を収集しました。血漿および尿酸塩濃度は、各研究日と各ウォッシュアウト期間の終わりに決定されました。薬物動態および薬力学的パラメーターは、双方向ANOVAを使用して分析されました。 結果：アロプリノールとプロベネシドの同時投与は、平均定常状態オキシプリノール濃度を有意に減少させました（平均+/- SD：アロプリノール単独9.7 +/- 2.1 mg/L対併用5.1 +/- 1.0 mg/L、P <0.001）。Probenecid濃度は影響を受けませんでした。血漿尿酸濃度は、アロプリノール療法（0.16 +/- 0.05 mmol/L）、プロベネシド療法（0.13 +/- 0.02 mmol/L）および併用療法（0.09 +/- 0.02 mmol/L）中に減少しました（P <0.01）ベースライン（0.30 +/- 0.05 mmol/L）。 結論：健康な被験者から健康な被験者へのアロプリノールとプロベネシドの同時投与は、薬物を併用したときに血漿オキシプリノール濃度の減少にもかかわらず、アロプリノールまたはプロベネシド単独よりも大きな低症効果をもたらしました。

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Combination therapy with allopurinol and probenecid is used to treat tophaceous gout in patients who do not respond sufficiently to allopurinol alone. However, the potential interaction between these drugs has not been systematically investigated. The objective of this study was to investigate the pharmacokinetics and hypouricaemic effect of oxypurinol (the active metabolite of allopurinol) and probenecid when administered alone and in combination in healthy subjects. METHODS: An open-label, randomized, three-way crossover clinical trial was conducted in 12 healthy adults. Subjects were randomized to receive treatment for 7 days with allopurinol (150 mg twice daily), probenecid (500 mg twice daily) or combination therapy with both drugs, with a 7-day washout period between treatments. Venous blood samples were collected predose (at 0 hours) and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 and 12 hours after dosage for determination of oxypurinol and/or probenecid concentrations. Plasma and urinary urate concentrations were determined on each study day and at the end of each washout period. Pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters were analysed using two-way ANOVA. RESULTS: Coadministration of allopurinol and probenecid significantly reduced average steady-state plasma oxypurinol concentrations (mean+/-SD: allopurinol alone 9.7+/-2.1 mg/L vs combination 5.1+/-1.0 mg/L, p<0.001). Probenecid concentrations were unaffected. Plasma urate concentrations decreased (p<0.01) during allopurinol therapy (0.16+/-0.05 mmol/L), probenecid therapy (0.13+/-0.02 mmol/L) and combination therapy (0.09+/-0.02 mmol/L) compared with baseline (0.30+/-0.05 mmol/L). CONCLUSION: Coadministration of allopurinol and probenecid to healthy subjects had a greater hypouricaemic effect than either allopurinol or probenecid alone, despite a reduction in plasma oxypurinol concentrations when the drugs were taken concomitantly.