骨格筋の脂質代謝とインスリン反応性の脂肪トリグリセリドリパーゼ調節

脂肪トリグリセリドリパーゼ（ATGL）は、脂肪組織のトリグリセリド（TG）代謝にとって重要であり、ATGL-NULLマウスは脂肪症の増加を示します。TG代謝におけるATGLの明らかな重要性と脂質沈着とインスリン抵抗性の関連を考えると、骨格筋脂質代謝とインスリン刺激グルコース廃棄の調節におけるATGLの役割を調べました。筋管でのATGL発現は、小さな干渉RNAによって減少し、GFP-HA-ATGLをコードするレトロウイルスとともに増加しました。ATGLは、in vivo ElectroTransferによってラットでも過剰発現しました。ATGLは、肥満、インスリン耐性マウスの骨格筋でダウンレギュレートされ、筋細胞内Tgレベルと負の相関がありました。筋管のATGL干渉RNAは、TGヒドロラーゼ活性を低下させ、TG含有量を増加させましたが、ATGLの過剰発現は相互反応を誘発し、ATGLが骨格筋に不可欠なTGリパーゼであることを示しています。筋管のATGL過剰発現により、TGおよびジグリセリドおよびセラミドの含有量から解放された脂肪酸の酸化が増加しました。細胞内のこれらの反応は、ATGLを過剰発現するラットで主に再現されました。肥満におけるATGLタンパク質の発現とTgヒドロラーゼ活性の場合、インスリン耐性ラットが除脂肪ラットで観察されたレベルに回復した場合、TG含有量は減少しました。しかし、高脂肪食によって誘発されるインスリン抵抗性は持続しました。結論として、骨格筋のATGL TG加水分解は、脂質代謝と貯蔵の重要な決定因子です。ATGL含有量とTGヒドロラーゼ活性は肥満、インスリン耐性の表現型で減少しますが、過剰発現は状態を救いません。ATGLの減少は肥満関連のインスリン抵抗性の主な原因であることを示しています。

Adipose triglyceride lipase (ATGL) is important for triglyceride (TG) metabolism in adipose tissue, and ATGL-null mice show increased adiposity. Given the apparent importance of ATGL in TG metabolism and the association of lipid deposition with insulin resistance, we examined the role of ATGL in regulating skeletal muscle lipid metabolism and insulin-stimulated glucose disposal. ATGL expression in myotubes was reduced by small interfering RNA and increased with a retrovirus encoding GFP-HA-ATGL. ATGL was also overexpressed in rats by in vivo electrotransfer. ATGL was down-regulated in skeletal muscle of obese, insulin-resistant mice and negatively correlated with intramyocellular TG levels. ATGL small interfering RNA in myotubes reduced TG hydrolase activity and increased TG content, whereas ATGL overexpression induced the reciprocal response, indicating that ATGL is an essential TG lipase in skeletal muscle. ATGL overexpression in myotubes increased the oxidation of fatty acid liberated from TG and diglyceride and ceramide contents. These responses in cells were largely recapitulated in rats overexpressing ATGL. When ATGL protein expression and TG hydrolase activity in obese, insulin-resistant rats were restored to levels observed in lean rats, TG content was reduced; however, the insulin resistance induced by the high-fat diet persisted. In conclusion, ATGL TG hydrolysis in skeletal muscle is a critical determinant of lipid metabolism and storage. Although ATGL content and TG hydrolase activity are decreased in obese, insulin-resistant phenotypes, overexpression does not rescue the condition, indicating reduced ATGL is unlikely to be a primary cause of obesity-associated insulin resistance.