希少糖D-Alloseは、P27KIP1の安定化により、TXNIPの特定のアップレギュレーションとその後のG1細胞周期停止を誘導し、その後のG1細胞周期停止を誘導します。

「希少糖」は、自然に存在するが限られた量でのみ存在する単糖として定義されます。希少糖の大量生産方法の開発により、これらの動物細胞に対する興味深い生理学的効果が明らかになりましたが、メカニズムは十分に研究されていません。癌細胞の増殖に対するD-アロースの効果と、作用の基礎となる分子メカニズムを調べました。Huh-7肝細胞癌細胞をさまざまな単糖で48時間処理し、D-Alloseは用量依存的に細胞の増殖を40％阻害することが示されました。D-AlloseはG1細胞周期停止を誘発しましたが、アポトーシスではありませんでした。マイクロアレイ分析により、D-アロースは有意に上方制御されたチオレドキシン相互作用タンパク質（TXNIP）遺伝子発現が発現することが明らかになりました。TXNIPの過剰発現は、G1細胞周期停止も誘発しました。細胞周期調節遺伝子の分析では、G1/S細胞周期遷移の重要な調節因子であるP27KIP1がタンパク質で増加するが、転写レベルでは増加することを示しました。TXNIPとJAB1、およびP27KIP1とJAB1の間のタンパク質相互作用が観察され、TXNIPによるP27KIP1のJAB1を介した核輸出の競合阻害によるp27KIP1タンパク質の安定化が示唆されました。さらに、TXNIPおよびP27KIP1の相互作用と核局在の増加は、D-アロース治療後に明らかでした。私たちの発見は、単純な単糖であるD-Alloseが、独自のTXNIP誘導とP27KIP1タンパク質安定化を介して新しい抗がん剤として作用する可能性があることを驚くほど示唆しています。

'Rare sugars' are defined as monosaccharides that exist in nature but are only present in limited quantities. The development of mass production method of rare sugars revealed some interesting physiological effects of these on animal cells, but the mechanisms have not been well studied. We examined the effect of D-allose on the proliferation of cancer cells and the underlying molecular mechanism of the action. The HuH-7 hepatocellular carcinoma cells were treated with various monosaccharides for 48 h and D-allose was shown to inhibit cell growth by 40% in a dose-dependent manner. D-allose induced G1 cell cycle arrest but not apoptosis. The microarray analysis revealed that D-allose significantly up-regulated thioredoxin interacting protein (TXNIP) gene expression, which is often suppressed in tumor cells and western blot analysis confirmed its increase at protein level. The overexpression of TXNIP also induced G1 cell cycle arrest. Analysis of cell cycle regulatory genes showed p27kip1, a key regulator of G1/S cell cycle transition, to be increased at the protein but not the transcriptional level. Protein interaction between TXNIP and jab1, and p27kip1 and jab1, was observed, suggesting stabilization of p27kip1 protein by the competitive inhibition of jab1-mediated nuclear export of p27kip1 by TXNIP. In addition, increased interaction and nuclear localization of TXNIP and p27kip1 were apparent after D-allose treatment. Our findings surprisingly suggest that D-allose, a simple monosaccharide, may act as a novel anticancer agent via unique TXNIP induction and p27kip1 protein stabilization.