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有機陰イオン輸送体（OAT）遺伝子は有機陰イオンの腎分泌に関与していますが、OAT1（最初にNKTと識別）およびOAT3のin vivoでの個々の寄与は不明のままです。潜在的な基質には、主に近位尿細管分泌によって尿細管の作用部位に到達するループ利尿薬（フロセミドなど）およびチアジド利尿薬（例：ベンドロフルメチアジド）が含まれます。OAT1ノックアウト（ - / - ）マウスでの以前の実験では、プロトタイプ有機アニオンp-アミノヒプレート（PAH）の腎分泌のほぼ完全な喪失とフロセミドの管状分泌におけるOAT1の役割が明らかになりました（Eraly SA、Vallon V、Vaughn D、Gangoiti JA、Richter K、Nagle M、Monte JC、Rieg T、Truong DM、Long JM、Barshop BA、Kaler G、NigamSK。JBiol Chem 281：5072-5083、2006）。この研究では、フロセミドとベンドロフルメチアジドの両方が、MOAT1およびMOAT3を介したCRNAを注入したアフリカアキセノパス卵母細胞の標識トレーサーの取り込みを阻害し、マウスOAT1およびOAT3の基質と一致することを発見しました。OAT3（ - / - ）マウスでの実験では、PAHの無傷の腎分泌が明らかになりましたが、フロセミドとベンドロフルメチアジドの用量ナトリウムス曲線は右にシフトされ、尿中フロセミドの排泄物はOAT1（ - / - ）マウスの欠陥と同様に損なわれました。したがって、OAT1（OAT3とは対照的）は近位尿細管の古典的な基底外側PAH輸送体であるのに対し、OAT1とOAT3の両方は、フロセミドとベンドロフルメチアジドの正常な腎分泌に同様に寄与し、どちらかの欠如は他のものによって完全に補償されません。OAT1（ - / - ）およびOAT3（ - / - ）マウスの腎臓でのマイクロアレイ発現分析は、少数の輸送関連遺伝子の発現がやや変化したことを明らかにしましたが、両方のノックアウトモデルに共通するものはありませんでした。ヒトの利尿反応性に関与する多型を検索する場合、他の遺伝子の中でも、OAT1とOAT3の両方を考慮する必要があるかもしれません。
有機陰イオン輸送体（OAT）遺伝子は有機陰イオンの腎分泌に関与していますが、OAT1（最初にNKTと識別）およびOAT3のin vivoでの個々の寄与は不明のままです。潜在的な基質には、主に近位尿細管分泌によって尿細管の作用部位に到達するループ利尿薬（フロセミドなど）およびチアジド利尿薬（例：ベンドロフルメチアジド）が含まれます。OAT1ノックアウト（ - / - ）マウスでの以前の実験では、プロトタイプ有機アニオンp-アミノヒプレート（PAH）の腎分泌のほぼ完全な喪失とフロセミドの管状分泌におけるOAT1の役割が明らかになりました（Eraly SA、Vallon V、Vaughn D、Gangoiti JA、Richter K、Nagle M、Monte JC、Rieg T、Truong DM、Long JM、Barshop BA、Kaler G、NigamSK。JBiol Chem 281：5072-5083、2006）。この研究では、フロセミドとベンドロフルメチアジドの両方が、MOAT1およびMOAT3を介したCRNAを注入したアフリカアキセノパス卵母細胞の標識トレーサーの取り込みを阻害し、マウスOAT1およびOAT3の基質と一致することを発見しました。OAT3（ - / - ）マウスでの実験では、PAHの無傷の腎分泌が明らかになりましたが、フロセミドとベンドロフルメチアジドの用量ナトリウムス曲線は右にシフトされ、尿中フロセミドの排泄物はOAT1（ - / - ）マウスの欠陥と同様に損なわれました。したがって、OAT1（OAT3とは対照的）は近位尿細管の古典的な基底外側PAH輸送体であるのに対し、OAT1とOAT3の両方は、フロセミドとベンドロフルメチアジドの正常な腎分泌に同様に寄与し、どちらかの欠如は他のものによって完全に補償されません。OAT1（ - / - ）およびOAT3（ - / - ）マウスの腎臓でのマイクロアレイ発現分析は、少数の輸送関連遺伝子の発現がやや変化したことを明らかにしましたが、両方のノックアウトモデルに共通するものはありませんでした。ヒトの利尿反応性に関与する多型を検索する場合、他の遺伝子の中でも、OAT1とOAT3の両方を考慮する必要があるかもしれません。
Organic anion transporter (OAT) genes have been implicated in renal secretion of organic anions, but the individual in vivo contributions of OAT1 (first identified as NKT) and OAT3 remain unclear. Potential substrates include loop diuretics (e.g., furosemide) and thiazide diuretics (e.g., bendroflumethiazide), which reach their tubular sites of action mainly by proximal tubular secretion. Previous experiments in Oat1 knockout (-/-) mice revealed an almost complete loss of renal secretion of the prototypic organic anion p-aminohippurate (PAH) and a role of OAT1 in tubular secretion of furosemide (Eraly SA, Vallon V, Vaughn D, Gangoiti JA, Richter K, Nagle M, Monte JC, Rieg T, Truong DM, Long JM, Barshop BA, Kaler G, Nigam SK. J Biol Chem 281: 5072-5083, 2006). In this study we found that both furosemide and bendroflumethiazide inhibited mOat1- and mOat3-mediated uptake of a labeled tracer in Xenopus oocytes injected with cRNA, consistent with their being substrates for mouse OAT1 and OAT3. Experiments in Oat3(-/-) mice revealed intact renal secretion of PAH, but the dose-natriuresis curves for furosemide and bendroflumethiazide were shifted to the right and urinary furosemide excretion was impaired similar to the defect in Oat1(-/-) mice. Thus, whereas OAT1 (in contrast to OAT3) is the classic basolateral PAH transporter of the proximal tubule, both OAT1 and OAT3 contribute similarly to normal renal secretion of furosemide and bendroflumethiazide, and a lack of either one is not fully compensated by the other. Although microarray expression analysis in the kidneys of Oat1(-/-) and Oat3(-/-) mice revealed somewhat altered expression of a small number of transport-related genes, none were common to both knockout models. When searching for polymorphisms involved in human diuretic responsiveness, it may be necessary to consider both OAT1 and OAT3, among other genes.
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