ビタミンD、PIT-1、GH、およびPRL：乳がんの発達における可能性のある役割

1アルファ、25-ジヒドロキシビタミンD（3）[1,25-（OH）（2）（3）]は、ビタミンDの最も活性な代謝物であり、標的細胞に存在する特定の細胞内受容体（ビタミンD受容体、VDR）に結合することにより、その生物学的効果を発揮します。1,25-（OH）（2）D（3）は、カルシウム恒常性、細胞の成長と分化、ホルモンの分泌など、多くの細胞プロセスに関与しています。いくつかの研究では、抗増殖効果を示す正常および腫瘍乳腺の細胞増殖と分化における1,25-（OH）（2）D（3）の役割が調査されています。これらの効果は、成長刺激シグナルの抑制と成長阻害シグナルの増強に起因しており、細胞周期調節因子の変化とアポトーシスの誘導につながります。しかし、これらの抗増殖効果とは明らかに対照的に、いくつかの研究では、乳房腫瘍の形成が成長ホルモン（GH）およびプロラクチン（PRL）のオートクリン/パラクリン効果に関連している可能性があることが示唆されています。下垂体では細胞分化とPRLおよびGH転写の両方にとって重要である下垂体転写因子-1（PIT-1）は、正常および腫瘍のヒト乳房組織で最近発見されており、mRNA発現レベルは正常乳房よりも腫瘍の方が有意に高くなっています。下垂体のように、PIT-1は乳腺GHおよびPRL分泌を調節し、細胞の増殖を増加させ、アポトーシスを減少させます。1,25-（OH）（2）D（3）MCF-7ヒト乳房腺癌細胞株への投与は、PIT-1発現を大幅に減少させ、PIT-1発現の阻害が1,25-（2）D（3）により、GHおよびPRLの発現の増加を介して直接または間接的に誘導される増殖の増加を減少させる可能性があることを示唆しています。このレビューでは、ヒト乳房における1,25-（OH）（2）D（3）およびPIT-1/PRL/GHの役割を評価し、正常な哺乳類の発達と乳がんにおけるこれらの要因との関係を考慮します。

1alpha,25-Dihydroxyvitamin D(3) [1,25-(OH)(2)D(3)], the most active metabolite of vitamin D, exerts its biological effects by binding to a specific intracellular receptor (the vitamin D receptor, VDR) present in target cells. 1,25-(OH)(2)D(3) is involved in a host of cell processes, including calcium homeostasis, cell growth and differentiation, and secretion of hormones. Several studies have explored the role of 1,25-(OH)(2)D(3) in cell growth and differentiation in normal and tumoral mammary gland, in which it shows antiproliferative effects. These effects have been attributed to suppression of growth-stimulatory signals and potentiation of growth-inhibitory signals, leading to changes in cell-cycle regulators as well as to induction of apoptosis. In apparent contrast to these antiproliferative effects, however, several studies have suggested that breast tumor formation may be related to the autocrine/paracrine effects of growth hormone (GH) and prolactin (PRL). The pituitary transcription factor-1 (Pit-1), which in the pituitary is critical to both cell differentiation and PRL and GH transcription, has been recently found in normal and tumoral human breast tissue, with mRNA expression levels significantly higher in tumors than in normal breast. As in the pituitary, Pit-1 regulates mammary GH and PRL secretion, increases cell proliferation and decreases apoptosis. 1,25-(OH)(2)D(3) administration to the MCF-7 human breast adenocarcinoma cell line significantly reduces Pit-1 expression, suggesting that inhibition of Pit-1 expression by 1,25-(OH)(2)D(3) may reduce the increase in proliferation induced by this transcription factor directly or indirectly through increased GH and/or PRL expression. In this review, we evaluate the role of 1,25-(OH)(2)D(3) and Pit-1/PRL/GH in human breast, and consider the relationships between these factors in normal mammary development and in breast cancer.