広く使用されている特定のP38 MAPK阻害剤SB202190およびSB203580によるC-Jun N末端キナーゼ（JNK）の活性化：A MLK-3-MKK7依存性メカニズム

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）は、マイトジェン刺激または環境ストレスに反応する重要なシグナル伝達分子であり、標的タンパク質の発現をもたらします。C-Jun N末端キナーゼ（JNK）およびp38マップは、炎症性サイトカインまたは環境ストレスによって活性化されます。SB202190やSB203580などの特定のP38 MAPK阻害剤は、P38 MAPK関連のシグナル伝達メカニズムを分析するために広く使用されています。SB202190を使用してP38 MAPK関連シグナル伝達を阻害しながら、SB202190治療がJNKを活性化できることが観察されました。さらなる実験により、SB202190による細胞の治療がJNKをリン酸化し、転写因子2（ATF-2）を活性化し、AP-1 DNA結合を増加させることが示されました。複数の細胞株と原発性内皮細胞を使用して、特定のp38 MAPK阻害剤SB202190またはSB203580がJNK経路の活性化を誘導することを実証しました。さらに、JNK経路の中間体のRNA干渉とキナーゼ不活性発現を使用して、SB202190-またはSB203580誘発JNK活性化がMLK-3-MKK4/MKK7依存性シグナル変換経路に依存していることを実証しました。最後に、SB202190またはSB203580による細胞の処理がMLK3のリン酸化と活性化を誘導することを実証します。

Mitogen-activated protein kinases (MAPKs) are key signaling molecules that respond to mitogenic stimulation or environmental stress, resulting in the expression of target proteins. c-Jun N-terminal kinase (JNK) and p38 MAPKs are activated by inflammatory cytokines or environmental stress. Specific p38 MAPK inhibitors, such as SB202190 or SB203580, are widely used to dissect p38 MAPK-related signal transduction mechanisms. While using SB202190 to inhibit p38 MAPK-related signaling, we observed that SB202190 treatment could activate JNK. Further experiments showed that treatment of cells with SB202190 could phosphorylate JNK and activating transcription factor 2 (ATF-2), and increased AP-1 DNA binding. Using multiple cell lines and primary endothelial cells, we demonstrated that specific p38 MAPK inhibitors SB202190 or SB203580 induces the activation of the JNK pathway. Further, using with RNA interference and kinase-inactive expression of intermediates of the JNK pathway, we demonstrated SB202190- or SB203580-induced JNK activation is dependent on the MLK-3-MKK4/MKK7-dependent signal transduction pathway. Finally, we demonstrate that treatment of cells with SB202190 or SB203580 induces the phosphorylation and activation of MLK3.