Basic-Helix-Loop-Helix（BHLH）転写因子DEC2は血管内皮成長因子の発現を負に調節します

DEC1（BHLHB2/SHARP2/STRA13）およびDEC2（BHLHB3/SHARP1）は、細胞分化、低酸素および概日リズムへの反応に関与する基本的なヘリックスループヘリックス（BHLH）転写因子です。最近、DEC1とDEC2の発現が低酸素によって上方制御されることを示しました。ただし、低酸素条件下でのこれら2つの要因の機能は詳細に解明されていません。血管内皮成長因子（VEGF）の発現は低酸素によって上方制御され、低酸素症に応答したVEGFの発現は、低酸素誘導性因子1アルファ（HIF-1ALPHA）およびアリールヒドロカーボン受容体核トランスロケーター1（ARNT1）。本研究では、DEC2ではなくDEC2が低酸素条件下でVEGF遺伝子発現を抑制することを示した。DEC2タンパク質は、HIF-1アルファと共免疫沈降したが、ARNT1では免疫沈降しなかった。VEGFプロモーターにおけるHIF-1ALPHAの低酸素応答要素（HRE）への結合は、DEC2の過剰発現により減少し、DEC2ノックダウンにより増加しました。また、VEGFの概日発現は、軟骨におけるDEC2の逆パターンを示すことを示しました。DEC2は、埋め込まれた肉腫180細胞に概日振動がありました。DEC2はVEGF発現を負に調節し、VEGFが関与している病理学的状態で重要な役割を果たすと結論付けています。

DEC1 (BHLHB2/Sharp2/Stra13) and DEC2 (BHLHB3/Sharp1) are basic-helix-loop-helix (bHLH) transcription factors, involved in cellular differentiation, responses to hypoxia and circadian rhythms. We recently showed that the expression of DEC1 and DEC2 was up-regulated by hypoxia; however, the functions of these two factors under hypoxic conditions have not been elucidated in detail. It is well established that the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) is up-regulated by hypoxia, and the expression of VEGF in response to hypoxia depends on transcriptional activation by a heterodimer comprising hypoxia-inducible factor 1alpha (HIF-1alpha) and arylhydrocarbon receptor nuclear translocator 1 (ARNT1). In the present study, we showed that DEC2, but not DEC1, suppressed VEGF gene expression under hypoxic conditions. DEC2 protein was co-immunoprecipitated with HIF-1alpha but not with ARNT1. The binding of HIF-1alpha to the hypoxia response element (HRE) in the VEGF promoter was decreased by DEC2 over-expression, and increased by DEC2 knockdown. We also showed that the circadian expression of VEGF showed a reciprocal pattern to that of DEC2 in cartilage. DEC2 had a circadian oscillation in implanted Sarcoma 180 cells. We conclude that DEC2 negatively regulates VEGF expression and plays an important role in the pathological conditions in which VEGF is involved.